马兜铃酸肾毒性的研究进展

彭金玲 边育红 王丽 李金奎

马兜铃酸为硝基菲类有机酸，主要由马兜铃酸A、B、C、D、E等及其衍生物组成。含马兜铃酸的中草药达数十余种，主要存在于马兜铃科马兜铃酸属、细辛属，木通科木通属,毛茛科铁线莲属，防己科千金藤属、蝙蝠葛属，菊科川木通属等[1]。马兜铃酸药理作用广泛,有抗感染、抗癌、增强细胞免疫及终止妊娠等功能[2-3]。长期以来，含有马兜铃酸的中药材被广泛应用于消化系统、泌尿系统、呼吸系统、心血管系统的多种疾病的治疗。早在20世纪80年代，就有马兜铃酸毒性的报道。[4]近些年，随着大量的临床报道和实验研究，马兜铃酸的肾毒性、致癌性和其他毒性作用陆续被发现，美国食品药品管理局也在2000年5月相继发布了两个有关含有马兜铃酸植物药物和食品的通告，并附有相关药物的目录，其毒性作用引起国内外学者广泛关注。

1 化学结构

马兜铃酸是3,4-次甲二氧基-10-硝基-1-菲酸类化合物[5]，该类化合物结构十分相近，其碳骨架相同，仅是羟基、甲氧基和硝基在位置和数量上的不同，马兜铃酸及其各种衍生物的生理活性和毒性作用与这些结构上的变化有着密切的关系。如马兜铃酸I、马兜铃酸Ia和马兜铃酸II在结构上仅第8位碳上取代基不同，郭永超等[6]考察了这三类化合物对肾小管上皮细胞的毒性，结果表明在细胞形态学改变上马兜铃酸Ia、马兜铃酸I和马兜铃酸II对体外肾小管上皮细胞的贴壁生长的影响依次减弱，流式细胞术结果表明40 μg/ml马兜铃酸I、马兜铃酸II均引起细胞凋亡，而马兜铃酸Ia却检测不到凋亡。有文献报道马兜铃酸的毒性与硝基、甲氧基和羟基有关，如出现硝基被还原、去甲基化和羟基的增加等变化均会降低马兜铃酸的毒性。因此，通过对马兜铃酸结构的分析，可以更好的了解其毒性的作用机制和体内代谢过程[7]。

2 肾毒性

马兜铃酸可以导致严重的肾脏损伤,临床报道多见大剂量短期或者小剂量长期服用下导致肾脏急性或者慢性损伤,最终发展为肾衰竭。马兜铃酸引起肾脏损伤的主要特点是肾小管坏死,肾间质纤维化，对肾小球影响报到较少。

2.1急性毒性

临床上多因患者单次或在较短的时间内服用大量含马兜铃酸的药物而出现急性肾毒性，最终导致急性肾衰竭[7]。研究表明，雌、雄大鼠口服马兜铃酸的半数致死量(LD50)分别为183.9 mg/kg和203.4 mg/kg；静脉注射分别为74.0 mg/kg和82.5 mg/kg。雌、雄小鼠口服马兜铃酸的半数致死量(LD50)分别为106.1 mg/kg和55.9 mg/kg；静脉注射分别为70.1 mg/kg和38.4 mg/kg[8]。马兜铃酸的急性毒性除急性肾衰竭的症状外,往往同时伴有大剂量药物对消化道或造血系统的一些中毒症状，如恶心、呕吐、肝功能损害、甚至贫血和血小板减少等。刘金渊等[9]报告了1例因大量服用关木通水煎剂而至急性肾功能衰竭死亡的病例。李峰等[10]统计了30年国内部分文献报告的13例木通中毒致急性肾功能衰竭的资料，发现口服木通煎剂120～200 g，1小时后即可出现头昏、厌食、呕吐、腰痛、全身乏困等急性肾功能衰竭的症状，病情发展快且恢复缓慢。

2.2马兜铃酸肾病

临床上根据损伤表现以及肾脏病理改变的不同，可将马兜铃酸肾病分为三种类型[11-14]：急性马兜铃酸肾病、慢性马兜铃酸肾病以及肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病。

急性马兜铃酸肾病多由在较短的时间内，大量服用含有马兜铃酸的药物所致，临床表现主要为少尿或非少尿性急性肾功能衰竭。其他症状如消化道、血液系统中毒症状、肝功能损害及神经系统异常等。病理表现为急性肾小管坏死，部分肾小管仅残留裸露基底膜，肾间质水肿，小动脉内皮细胞肿胀。

慢性马兜铃酸肾病多由持续或间断小剂量服用含马兜铃酸药物所致，有肾性糖尿及轻度蛋白尿、低比重尿及低渗透压尿，肾功能呈进行性损害。并常伴贫血、高血压等症状。主要病理表现为寡细胞性慢性肾间质纤维化。可见肾间质呈多灶或大片状纤维化，肾小管萎缩或消失，肾小球基底膜呈缺血性皱缩。

肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病通常在间断小量服用含马兜铃酸药物后数月出现症状，主要表现为肾小管性酸中毒和/或范可尼综合征，同时伴浓缩功能障碍，而血清肌酐及尿素氮基本正常，病理改变主要为肾小管变性及萎缩，部分崩解脱落。电镜下可见肾小管刷状缘部分脱落，上皮细胞线粒体肿胀，部分细胞器崩解及脱落，肾小球基本正常。

2.3致癌性

目前研究显示，马兜铃酸不仅有明显的肾脏毒性，而且有显著的泌尿系统致癌作用，特别是容易引起尿路上皮恶性肿瘤。20世纪80年代就有马兜铃酸可导致大鼠肾盂及膀胱移行细胞癌的报道。王树祥等[15]对河南省南阳市中心医院肾内科近8年的相关病例进行了回顾性分析，结果表明慢性马兜铃酸肾病组恶性肿瘤发生率达22.22%，尤其是泌尿系恶性肿瘤发生率达19.44%，明显高于对照组。周颖等[16]报道，在279例肾移植患者中，23例患者服用过含马兜铃酸的中药，其中15例肾移植术后继发肿瘤，发生率65.2%。256例患者未服过含马兜铃酸中药，有3例患者肾移植后继发肿瘤，发生率为1.2%。结果显示服用含马兜铃酸中药患者肾移植术后继发肿瘤的风险增加。

3 马兜铃酸肾毒性作用机制

3.1内质网应激反应

内质网应激反应是马兜铃酸肾毒性机制的一种新学说。研究表明内质网应激反应是细胞的一种自我保护性机制，适度的内质网应激可以恢复内质网及内环境的稳态、保持细胞活性，对细胞具有保护作用，但是过强或过长时间的内质网应激可以诱导一系列细胞因子的大量释放并最终导致细胞凋亡[19]。Zhu等[20]研究发现马兜铃酸作用于人肾小管上皮细胞后可增强真核细胞翻译启始子-2α(eIF2a)磷酸化；增加XBP1 mRNA剪接；GRP78和CHOP基因表达上调，这些变化都是典型的内质网应激反应所涉及的通路。用4-苯丁酸钠(4-PBA)或者是Sal前处理可以显著抑制马兜铃酸所引起的凋亡，这一结果反映了内质网应激反应在马兜铃酸引起的细胞凋亡中的重要作用。进一步研究表明，用NAC或是GSH前处理可以显著减少内质网应激反应相关蛋白的含量并且减少细胞死亡，由此得出马兜铃酸可能是通过内质网应激反应引起细胞凋亡。这一结果为马兜铃酸肾毒性机制提供了新实验依据。

3.2氧化应激

机体的氧化应激反应与多种疾病的发生、发展有关，当氧化应激发生时，体不能及时清除升高的细胞活性氧，进而引起脂质过氧化升高、DNA氧化损伤及细胞凋亡等损害[21]。季文萱等[22]采用马兜铃酸20 mg/ml刺激培养HK-2细胞48小时，结果发现与对照组比较，马兜铃酸组HK-2细胞活性显著抑制，细胞凋亡比例明显增加，SOD、GSH-PX活力明显下降，MDA含量明显增加，这一结果表明马兜铃酸诱导HK-2细胞凋亡的机制与其导致的氧化应激损伤有关，马兜铃酸可降低HK-2细胞的抗氧化酶活性，导致氧化应激明显增强，造成脂质过氧化。因此，氧化应激作用可能为马兜铃酸肾病的发病机制之一。李振雪等[23]采用彗星实验检测肾组织中的DNA链断裂程度并利用免疫组化检测8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)表达情况，结果表明含马兜铃酸中药可致肾组织活性氧增高，进而引起DNA氧化性损伤。

3.3DNA损伤

马兜铃酸在体内可以通过硝基还原代谢生成马兜铃内酰胺，并在一系列酶如微粒体酶类、胞质酶和NADPH(醌氧化还原酶)等的作用下与DNA形成马兜铃酸-DNA加合物，导致细胞损伤，并促进肾间质纤维化过程的发生，因此该加合物在肾脏蓄积也可能是马兜铃酸肾毒性机制之一[24]。体外研究发现[25]，马兜铃酸与肾小管上皮细胞共培养14小时后即可出现马兜铃酸-DNA加合物。体内研究显示，大鼠灌胃给予马兜铃酸后可引起蛋白尿、NAG升高等肾损伤症状，应用LC-MS对大鼠肾脏进行分析，结果发现在一次口服给予马兜铃酸5 mg或30 mg/kg体重后大鼠的肾脏均可检测出脱氧胞苷-DNA加合物、脱氧腺苷-DNA加合物，而脱氧鸟苷-DNA加合物只有在口服给予30 mg/kg体重的大鼠肾脏才能被发现。在临床报道中也发现在马兜铃酸病人的肾脏组织中检测到马兜铃酸-DNA加合物，说明马兜铃酸的肾毒性可能与马兜铃酸-DNA加合物有关[26]。另外，脱氧腺苷-DNA加合物可以引起基因A-T突变[27]，使原癌基因ras突变进而活化，而抑癌基因p53也因突变而失去活性，最终使细胞增殖分化异常，并引起肿瘤的发生。

3.4免疫炎症机制

马兜铃酸肾病肾脏病理改变的特点包括间质寡细胞浸润纤维化[28]，文献报道在马兜铃酸肾病大鼠实验模型中发现有炎性细胞浸润，表明马兜铃酸肾病的发病可能伴随炎性反应过程，所以推测免疫反应可能是马兜铃酸肾病的发病机制之一[29]。孙建新[30]应用大剂量马兜铃酸建立小鼠马兜铃酸肾病模型，表现为早期急性肾损伤，后发展为肾小管间质纤维化。该模型存在免疫功能紊乱，表现为全身淋巴细胞亚群紊乱，肾小管间质中CD3+T淋巴细胞的浸润及肾小管细胞共刺激分子CD40的上调性表达。Pozdzik等[31]用大鼠马兜铃酸肾病模型研究表明近端肾小管坏死区域有单核/巨噬细胞和T淋巴细胞的浸润。这些研究提示免疫炎症机制可能参与了马兜铃酸肾病的发生发展。

3.5凋亡机制

马兜铃酸可作用于肾小管上皮细胞，造成肾小管上皮细胞的凋亡和损伤。其对肾小管上皮细胞有明显的细胞毒性损害作用,使细胞超微结构发生显著损伤性改变, 出现核分叶、巨核、核染色质浓染、核边集、核缺失；核膜卷曲增厚、线粒体肿胀等严重细胞损伤改变[32]。体外实验发现，20～40 μg/ml浓度的马兜铃酸可明显抑制人近端肾小管上皮细胞的增殖，较高浓度的马兜铃酸(40 μg/ml)可明显刺激细胞凋亡；80 mg/ml和160 mg/ml浓度的马兜铃酸对HK-2细胞有明显细胞毒性作用[33]。Li等[34]研究发现马兜铃酸对HK-2细胞的增殖抑制作用呈现浓度-时间依赖关系，细胞凋亡主要发生在G1高峰，该过程依赖caspase3途径的介导。

3.6肾小管上皮细胞转分化

转化生长因子(transforming growth factor,TGF)-β途径的激活是马兜铃酸引起肾间质纤维化的重要机制之一。马兜铃酸可激活肾小管上皮细胞，分泌大量TGF-β，促进纤溶酶原活化抑制剂-1和金属基质蛋白组织抑制因子-1mRNA的表达，诱导纤连蛋白的分泌，进而导致间质纤维化的发生[35]。体外研究发现马兜铃酸作用于小鼠肾小管上皮细胞后可促进TGF-β1、α-平滑肌肌动蛋白表达增加，α-平滑肌肌动蛋白是肌成纤维细胞激活的指示性标志物，说明马兜铃酸可诱导肾小管上皮细胞转分化成肌成纤维细胞。进一步研究发现50 ng/ml马兜铃酸作用于肾小管上皮细胞后可引起Smad2表达增加、300 ng/ml马兜铃酸作用肾小管上皮细胞后可引起Smad7表达下降，使用特异性TGF-β1受体拮抗剂可降低马兜铃酸诱导的肾小管上皮细胞转分化。进一步证明了TGF-β1信号途径参与了马兜铃酸诱导的上皮细胞转分化过程[36]。临床实验中也可见类似的报到，Yang等[37]在马兜铃酸肾病患者肾脏病理活检标本中发现TGF-α、结缔组织生长因子、细胞外基质成分和纤连蛋白等表达均有增加，这表明马兜铃酸肾病患者肾小管上皮细胞转分化和由此引起的细胞外基质沉积可能是马兜铃酸引发的肾间质纤维化的重要机制。牛效清等[38]选取了30例年龄在25～75岁的马兜铃酸肾病患者，并用20例健康成人作对照，采用ELISA法测定血清TGF-β1及BMP-7水平。结果发现与对照组相比病例组TGF-β1显著增高,BMP-7显著降低，且TGF-β1与BMP-7呈负相关。这说明TGF-β1、BMP-7相互间调节作用是慢性马兜铃酸肾病发病机制中的重要环节之一。通过调节该平衡作用将延缓肾间质纤维化的进展。马兜铃酸抑制BMP-7mRNA的表达的作用，还将使肾小管再生修复能力下降，加重肾损伤[33]。因此，明确肾小管上皮细胞转分化作用机理将为临床治疗马兜铃酸肾病提供了一个新的治疗靶向。

3.7缺血学说

马兜铃酸可以损伤肾小血管壁，出现管壁增生、增厚，管腔狭窄，引起缺血，特别是间质的慢性缺血，最终导致小管萎缩及间质纤维化。血管内皮生长因子是具有促进内皮细胞增殖，增加血管通透性、血管生成并维持功能的生长因子；缺氧诱导因子-1是目前发现的一个特异性缺氧状态下发挥活性的转录因子是细胞低氧的可靠标记物，Wen等[39]通过这两个指标的变化考察缺血对马兜铃酸肾病的影响，实验采用灌胃给予小鼠马兜铃酸20 mg/kg，肾小管损伤评分在第4天和第8天均显著增加，而血管内皮生长因子的表达在第4天和第8天显著减少，缺氧诱导因子-1α在肾脏间质表达显著增加，这一结果提示缺血可能与马兜铃酸肾病的病理密切相关。对于急性马兜铃酸肾病也可得到类似的结果，张林等[40]采用关木通水煎剂60 g/(kg·d)连续灌胃5天制作急性马兜铃酸肾病模型，在造模后第3～7天与对照组比较血管内皮生长因子表达逐渐降低，第5天和第7天的缺氧诱导因子明显表达，说明肾组织存在明显缺血缺氧状况，这一状况在肾脏微血管损伤中起非常重要的作用。

3.8代谢酶与肾损伤

研究发现多种酶参与了马兜铃酸在体内的代谢和致病过程。马兜铃酸由多种硝基菲羧酸化合物组成，其中主要含有马兜铃酸I和马兜铃酸II两种化合物，其中前者是马兜铃酸主要的毒性成分，氧化代谢是马兜铃酸I体内代谢的重要过程，P450、CYP1A1和CYP1A2等都是催化马兜铃酸I发生氧化反应的代谢酶，氧化代谢后的产物马兜铃酸Ia可由尿液和粪便中排出[41-43]。还原代谢是体内代谢马兜铃酸I的另一个重要过程，NQO1、CYP1A1/2等是体外还原马兜铃酸I重要的代谢酶[42,44]。马兜铃酸I经还原代谢后生成的产物能与DNA共价结合生成马兜铃酸I-DNA加合物，诱发p53基因突变并导致肿瘤的发生[45]。Katerina Levova等[46]运用Cyp1a1(-/-)，Cyp1a2(-/-)和Cyp1a1/1a2(-/-)基因敲出小鼠，考察马兜铃酸对自身硝基还原酶的影响，研究发现马兜铃酸预处理后基因敲出的小鼠肾脏肝脏NQO1蛋白表达和酶活性与野生型有显著差异。进一步研究发现NQO1酶活性还与马兜铃酸I的生物活性有关，NQO1酶活性升高可以提升马兜铃酸I-DNA加合物的水平，因此，马兜铃酸可能是通过提高自身代谢酶NQO1活性，进而引起肾毒性和遗传毒性。

4 结语与展望

综上所述，马兜铃酸虽具有多种药理作用，但其肾毒性和致癌性等毒性作用严重阻碍了含有马兜铃酸成分中药的发展。目前对于马兜铃酸的毒性作用的研究，除了传统观点的肾间质纤维化、肾小管上皮细胞损伤、肾血管壁缺血和致癌作用以外，分子生物学机制也逐渐被人们发现，免疫炎症机制、内质网应激反应、氧化应激反应、TGF-β途径和代谢酶都与马兜铃酸引起的肾脏损伤有关。因此对于这一类药物要严格控制用药剂量和服用周期，避免大量或长时间服用，对于药物的来源应严格把关，防止因原植物药的混用而造成中毒。对于马兜铃酸毒性机制的不断研究，设计安全有效的药用剂型,并运用现代分析方法建立和完善控制制剂质量的标准, 将使该药在临床上得到更广泛应用。

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