G-HAA方案治疗难治、复发性急性髓系白血病的疗效观察

李双月 裴仁治 张丕胜 刘旭辉 马俊霞 杜小红 陈冬 沙科娅 陈列光曹俊杰 庄贤栩 吴静怡 范峥 林丽 叶佩佩 唐善浩 张碧波 史晓薇

G-HAA方案治疗难治、复发性急性髓系白血病的疗效观察

李双月 裴仁治 张丕胜 刘旭辉 马俊霞 杜小红 陈冬 沙科娅 陈列光曹俊杰 庄贤栩 吴静怡 范峥 林丽 叶佩佩 唐善浩 张碧波 史晓薇

目的 评价小剂量阿糖胞苷（Ara-C）、阿克拉霉素（ACR）、高三尖杉酯碱（HHT）和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）组成的G-HAA预激方案治疗难治、复发性急性髓系白血病（AML）的有效性和安全性。 方法 将48例难治、复发性AML患者分成采用CAG预激方案治疗的CAG组（23例）和G-HAA预激方案治疗的G-HAA组（25例）。两组患者根据年龄再分为3个亚组：儿童亚组（≤14岁）、中青年亚组（15～59岁）和老年亚组（≥60岁）。两组患者分别采用不同预激方案治疗，观察并比较其完全缓解率（CR）、部分缓解率（PR）和未缓解率（NR）；评价治疗期间的不良反应。 结果 CAG组和G-HAA组总CR率分别为69.6%、76.0%，差异无统计学意义（P＞0.05），总有效率（CR+PR）也无统计学差异（P＞0.05）；两组间M1、M2型AML和骨髓增生异常综合征（MDS）转化AML患者CR率的差异均无统计学意义（均P＞0.05），但两组M4、M5型AML的CR率分别为44.4%、90.9%，差异有统计学意义（P＜0.05）；CAG方案和G-HAA方案儿童治疗CR率分别为37.5%、90.0%，差异有统计学意义（P＜0.05），但中青年和老年的差异均无统计学意义（均P＞0.05）；进一步分析儿童亚组显示，CAG方案和G-HAA方案治疗M4、M5型CR率分别为20.0%、100.0%，差异有统计学意义（P＜0.05），但M1、M2型CR率差异无统计学意义（P＞0.05）；各组不良反应发生率的差异均无统计学意义（均P＞0.05）。结论 G-HAA预激方案治疗难治、复发性AML安全、有效，特别是对M4、M5型AML疗效较CAG预激方案佳。

G-HAA方案 难治性 复发性 急性髓系白血病

近年来，联合化疗的广泛使用已使急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）的疗效明显提高，但难治性和复发性AML常因患者对化疗不敏感、并发症多等因素导致疗效不理想，且治疗相关病死率较高。对此Yamada等[1]首先采用小剂量阿糖胞苷（Ara-C）、阿克拉霉素（ACR）联合粒细胞集落刺激因子（G-CSF）组成的CAG预激方案治疗难治、复发性AML，疗效颇为显著。近年来我院在该方案中加入高三尖杉酯碱（HHT）组成G-HAA预激方案治疗难治、复发性AML，取得一定疗效，现将结果报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 我院2008-03—2012-02期间收治难治、复发性AML患者（均经细胞形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学检查确诊）48例，其中男29例，女19例；年龄5～79岁，中位年龄54岁。将所有患者采用随机数字表分为两组，CAG预激方案组（CAG组）23例，其中男14例，女9例，年龄5～65岁，中位年龄45岁；FAB亚型为：M1型2例，M2型6例，M4型4例，M5型5例，MDS转化6例；其中难治14例，复发9例。G-HAA预激方案组（G-HAA组）25例，其中男15例，女10例；年龄8～79岁，中位年龄56岁；FAB亚型为：M1型3例，M2型5例，M4型5例，M5型6例，MDS转化6例；其中难治15例，复发10例，见表1。

表1 分组患者一般资料（例）

1.2 年龄分组 两组患者根据年龄再分为3个年龄亚组：儿童亚组（≤14岁）、中青年亚组（15～59岁）和老年亚组（≥60岁）。CAG组分别有8、7和8例，G-HAA组分别有10、8和7例。

1.3 治疗方法 CAG方案：ACR 5～7mg/（m2·d），静脉滴注，1次/d，第1～8天；Ara-C 10mg/m2，1次/12h，皮下注射，第1～14天；G-CSF 200mg/（m2·d），皮下注射，1次/d，第1次注射Ara-C之前开始使用，至最后1次Ara-C之前停用。G-HAA方案：ACR 5～7mg/（m2·d），HHT 1mg/（m2·d），均静脉滴注，隔日1次，两者交替给药，第1～8天，Ara-C和G-CSF用法同CAG组。若外周血白细胞≥20×109/L，则暂停G-CSF，继续予其他药物化疗，待白细胞回落后续予G-CSF治疗；若患者经1个疗程治疗后未获完全缓解（complete remission，CR），则进行第2个疗程化疗，方案同第1个疗程；若经2个疗程治疗后仍未获缓解，则视为治疗无效，予停用原方案。

1.4 支持治疗 两组患者治疗期间均入住普通消毒病房，每日复查血常规。血红蛋白≤60g/L时则输注红细胞悬液；血小板≤20×109/L且并发出血时输注血小板悬液，血小板≤10×109/L，则不论有无出血均予输注血小板悬液；肝功能异常，则予护肝对症治疗；合并感染时予抗感染对症治疗。

1.5 疗效评价 CR、部分缓解（partial remission，PR）和未缓解（no remission，NR）的评定标准参照《血液病诊断及疗效标准》第3版，不良反应的评定标准参照WHO标准。

1.6 统计学处理 采用SPSS10.0统计软件，组间样本率的比较采用四格表资料的χ2检验。当T＜5时，采用Fisher确切概率法。

2 结果

2.1 两组总的疗效比较 CAG组患者治疗1个疗程后达到CR者15例（65.2%），达到PR者4例（17.4%），NR者4例（17.4%）；4例PR和4例NR患者均再次予第2个疗程CAG方案化疗，其中1例NR患者达到CR；2个疗程后总CR率为69.6%，总有效率（CR+PR）为87.0%。G-HAA组患者治疗1个疗程后达到CR者18例（72.0%），达到PR者4例（16.0%），NR者3例（12.0%）；4例PR和3例NR患者均再次予第2个疗程G-HAA方案化疗，其中1例NR患者达到CR；2个疗程后总CR率为76.0%，总有效率为92.0%。两组间CR率无统计学差异（P＞0.05），总有效率也无统计学差异（P＞0.05）。

2.2 两组FAB亚型疗效比较 CAG组23例患者，M1、M2型8例，M4、M5型9例，MDS转化AML 6例，CR率分别是87.5%（7/8）、44.4%（4/9）、83.3%（5/6）。G-HAA组25例患者，M1、M2型8例，M4、M5型11例，MDS转化AML 6例，CR率分别是62.5%（5/8）、90.9%（10/11）、66.7%（4/6），两组M1、M2型及MDS转化AML患者CR率无统计学差异（P＞0.05），而M4、M5型CR率有统计学差异（P＜0.05），见表2。

2.3 不同年龄亚组疗效比较 CAG组中儿童亚组、中青年亚组和老年亚组CR率分别是37.5%（3/8）、85.7%（6/7）、87.5%（7/8），对应G-HAA组CR率分别是90.0%（9/10）、62.5%（5/8）、71.4%（5/7）。儿童亚组CR率有统计学差异（P＜0.05），但是中青年亚组、老年亚组两方案CR率无统计学差异（P＞0.05），见表2。

2.4 儿童亚组FAB亚型疗效比较 CAG组患儿共8例，其中M1、M2型3例，M4、M5型5例，CR率分别是66.7%（2/3）、20.0%（1/5）。G-HAA组患儿共10例，其中M1、M2型5例，M4、M5型5例，CR率分别是80.0%（4/5）、100.0%（5/5）。两组M1、M2型CR率无统计学差异（P＞0.05），M4、M5型CR率有统计学差异（P＜0.05），见表2。

表2 两种治疗方案不同亚型和不同年龄亚组CR率比较（%）

2.5 两组不良反应的比较

2.5.1 非血液系统不良反应的比较 CAG组发生非血液系统不良反应分别有胃肠道反应5例（21.7%）、肝功能异常3例（13.0%）、肌肉酸痛3例（13.0%）、药物热2例（8.7%）、感染9例（39.1%）；G-HAA组则分别有5例（20.0%）、4例（16.0%）、4例（15.0%）、2例（8.0%）、12例（48.0%）。两组各项不良反应发生率均无统计学差异（均P＞0.05）。

2.5.2 血液系统不良反应的比较 CAG组和G-HAA组发生Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制率分别为56.5%（13/23）和64.0%（16/25），无统计学差异（P＞0.05）。CAG组儿童亚组、中青年亚组和老年亚组Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制率分别是50.0%（4/8）、42.6%（3/7）、75.0%（6/8），对应G-HAA组分别是60.0%（6/10）、50.0%（4/8）、85.7%（6/7）。各年龄亚组均无统计学差异（均P＞0.05）。

3 讨论

难治、复发性AML多对常规剂量化疗药物不敏感，而加大化疗药物剂量则又不可避免的加重了骨髓抑制程度，并可导致化疗相关病死率增加。1995年，日本学者Yamada等[1]首次报道采用CAG预激方案治疗难治、复发AML患者，并取得了83.0%的CR率，疗效明显优于目前常用的常规剂量及大剂量化疗方案，且不良反应明显低于后者。目前认为CAG预激方案的主要作用机制可能是G0期白血病细胞对化疗药物不敏感，而GCSF则可诱导G0期白血病细胞进入S期，提高化疗敏感性[2]；其次体外试验也表明，G-CSF可有效增强小剂量Ara-C对髓系白血病细胞的诱导凋亡作用[3]，而且联合两药可诱导体外髓系白血病细胞的分化[4]。

有学者认为，急性白血病患者处于增殖期的肿瘤细胞数较少，对细胞周期特异性药物敏感性差，达到CR所需的剂量大、疗程多，但是若联合多种细胞周期非特异性药物，则有助于增加化疗敏感性从而提高疗效。HHT为细胞周期非特异性药物，是我国三尖杉属植物中提取的一种生物碱，其来源广泛、价格低廉、心脏毒性小，实验研究[5-6]显示HHT可通过抑制端粒酶活性诱导NB4、HL-60以及K562等白血病细胞凋亡。而且临床研究[7]也表明以HHT为基础的化疗方案对AML疗效显著、特别是在国内已经广泛用于M3和M5型AML治疗。ACR也为细胞周期非特异性药物，且与HHT无交叉耐药[8]，因此本研究在CAG方案中增加HHT，设计GHAA方案治疗难治性和复发性AML，结果发现总CR率可达76.0%，与同期CAG方案疗效相似。且对M4、M5型AML疗效明显优于传统CAG方案，这与以HHT为基础的化疗方案对M4、M5亚型AML疗效较好相一致。也可能与本组患者病例数较少有关。不能排除与白细胞数量、细胞遗传学和基因突变类型有关。

本研究将不同治疗方案病例按照年龄各分成3组，结果显示老年组和中青年组G-HAA方案CR率无明显优势，但是在儿童组，G-HAA方案疗效优于CAG方案。进一步分析显示，儿童组疗效差异主要表现在M4、M5亚型（无MDS转化AML），故儿童难治、复发性AML可优先考虑G-HAA方案挽救治疗。虽然目前预激方案治疗难治性和复发性白血病的疗效较好，但研究表明[9]因预激方案化疗无法降低WT1基因的表达，故不能用于长期巩固治疗。

两组非血液学不良反应，均主要表现为胃肠道反应、肝功能异常、肌肉酸痛、药物热、感染等，无明显统计学差异。而血液学不良反应发生率也类似，考虑可能与小剂量HHT主要表现为诱导分化作用，而骨髓抑制作用不明显有关[6]。

综上所述，本研究表明G-HAA预激方案治疗难治性和复发性AML的疗效与CAG方案疗效相似，其中对M4/M5型AML疗效优于CAG方案。

[1]Yamada K,Furusawa S,Saito K,et al．Concurrent use of gran-ulocyte colony-stimulation factor with low-dose cytosine arabinoside and aclarubicin for previously treated acute myelogenous leukemia:a pilot study[J]．Leukemia,1995,9(1):10-14．

[2]Harouseau J L,Wu D P．The use of GM-CSF and G-CSF in the treatment of acute leukemias[J].Leuk Lymphoma,1995,18（5-6）: 405-412．

[3]Bai A,Kojima H,Hori M,et al．Priming with G-CSF effectively enhances low-dose Ara-C-induced in vivo apoptosis in myeloid leukemia cells[J]．Exp Hematol,1999,27(2):259-265．

[4]Katagiri T,Miyazawa K,Nishimaki J,et al．Combination of granulocyte colony-stimulating factor and low-dose cytosine arabinoside further enhances myeloid differentiation in leukemia cells in vitro[J].Leuk Lymphoma,2000,39(1-2):173-184．

[5]孟小莉,林茂芳.高三尖杉酯碱诱导HL-60细胞人端粒酶逆转录酶mRNA的变化[J].中国实验血液学杂志,2003,11(2):161-164．

[6]张小雨,杨明珍.高三尖杉酯碱对急性白血病NB4细胞凋亡机制的影响[J].安徽医科大学学报,2011,46(9):879-882．

[7]Zhang Z Y,Hou C H,Zhu Y F,et al.Curative effect of harringtonine semisynthetic harringtonine and HOAP on nonlymphocytic leukemias.Analysis of 304 cases[J].Chin Med J,1987,100(7): 565-568．

[8]林茂芳,曾波航,吴佳丽,等.61例成人急性非淋巴细胞白细胞诱导化疗HA和DA的比较[J].临床血液学杂志,1992,5(1):1-4．

[9]Nakamura Y,Arai Y,Gunji H,et al.WTl gene expression in patients with acute myelogenous leukemia or high risk myelodysplastic syndrome successfully treated with the CAG regimen [J]．Rinsho Ketsueki,2002,43(10):960-962．

Objective To evaluate the efficacy and safety of G-HAA regimen consisting of low dose cytosine arabinoside (Ara-C),aclacinomycin(ACR),homoharringtonine(HHT)and granulocyte colony stimulating factor(G-CSF)in treatment of refractory and relapsing acute myeloid leukemia(AML).Methods Forty eight patients with refractory and relapsing AML,admitted from March 2008 to February 2012,were randomly assigned to CAG regimen(Ara-C,aclarubicin with G-CSF)and G-HAA regimen.The two groups were further divided into three subgroups:children group (≤14y),young and middle-aged group (15 to 59y)and elderly group (≥60y).The efficacy and side effects were analyzed and compared between the groups.Results The total complete remission(CR)rates in CAG group and G-HAA group were 69.6%and 76.0%,respectively(P＞0.05);the overall effective rates(CR+PR)were 87.0%and 92.0%,respectively(P＞0.05).The CR rates for M4、M5subtype were 44.4%and 90.9%, in two groups respectively(P＜0.05);but there was no difference in CR rates for M1、M2subtype and MDS transformation.In children group,the CR rate treated with CAG regimen and G-HAA regimen were 37.5%and 90.0%respectively(P＜0.05),but there were no differences in the other two age groups.Further analysis of the children's group demonstrated that the CR rates for M4、M5subtype of CAG regimen and G-HAA regimen were 20.0%and 100.0%respectively(P＜0.05);but there were no differences in M1、M2subtype.There were no significant differences in side effects among the groups. Conclusion The results indicate that the G-HAA regimen has the same efficacy and safety as CAG regimen in treatment of refractory and relapsing AML,however G-HAA regimen might be more effective in M4、M5subtype,particularly in child patients.

G-HAA regimen Refractory Relapse Acute myeloid leukemia

2012-06-25）

（本文编辑：胥昀）

315040 宁波，鄞州人民医院血液科

李双月，E-mail：9801065@sohu.com