染料法与联合法前哨淋巴结活检技术在女性低危甲状腺乳头状癌中的应用

吴伟力 王瓯晨 张筱骅 尤捷 李权 黄督平 金纯 项友群 李焕斌

染料法与联合法前哨淋巴结活检技术在女性低危甲状腺乳头状癌中的应用

吴伟力 王瓯晨 张筱骅 尤捷 李权 黄督平 金纯 项友群 李焕斌

颈淋巴结转移是影响甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）患者生存的一个重要因素[1]。近年来前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）作为一项检测淋巴结转移状态的微创方法,在乳腺癌、恶性黑色素瘤、宫颈癌和甲状腺癌中逐渐推广。在乳腺癌中SLNB因其预测腋淋巴结转移状态的高敏感性及高准确率，已经公认可以替代常规腋淋巴结清扫作为乳腺癌分期的依据。SLNB在乳腺癌中的成功应用为其在其它实体瘤包括甲状腺癌中的应用树立了典范。但是乳腺和甲状腺解剖结构不尽相同，乳腺癌的淋巴引流大部分有顺序推进的过程，而甲状腺癌淋巴转移的顺序路径尚未完全明确，而且甲状腺癌合并的基础病变（如桥本病、结节性甲状腺肿）也可能影响其淋巴引流，因此SLNB在甲状腺癌中是否有类似乳腺癌的预测意义，还有待进一步证实。本研究设计在年龄＜45岁的女性单侧低危的甲状腺乳头状癌（T1～2N0M0）患者中分别采用染料法和联合法进行SLNB并作对比研究，比较两种技术的优劣，同时帮助确定SLNB在该类型亚组甲状腺乳头状癌中的实用价值。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2005-01—2010-01温州医学院附属第一医院和第三医院行SLNB的临床颈淋巴结阴性的甲状腺乳头状癌患者，术前经细针穿刺证实，体检、B超及CT检查均未发现颈部肿大淋巴结。入选标准：女性、年龄＜45岁，术前B超检查为单侧单发病灶，肿瘤局限于腺体内未突破被膜、直径＜4cm。排除标准：既往颈部手术史，妊娠，有亚甲蓝过敏史。共有90例符合条件的患者。年龄23～44岁（中位年龄35.1岁）；肿瘤最大径0.8～3.7cm（平均1.3cm）。52%位于右侧腺叶，48%位于左侧腺叶。采用简单随机分组法将患者分为两组，每组各45例，分别采用单用染料法和染料与核素联合法进行SLNB，然后行患侧功能性颈淋巴结清扫术。本研究设计方案经医院伦理委员会审核同意。患者术前由经管医师行知情告知，签署知情同意书。

1.2 SLNB方法

1.2.1 染料法组 患者颈丛麻醉满意后，取仰卧位，肩部抬高，常规消毒铺巾。采用颈前弧形切口，切开皮肤、皮下、颈阔肌，沿颈白线打开显露甲状腺，确定病变肿块位置，于肿瘤旁腺体内注射亚甲蓝约1.0ml，保持甲状腺处于原来解剖位置，3min后快速阻断甲状腺上下极血管，常规切除患侧腺叶。然后探查甲状腺周围（主要包括Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ区），确定蓝染的前哨淋巴结。

1.2.2 联合法组 手术前1d下午经皮穿刺于甲状腺肿块内注射99m锝标记的硫胶体约0.5ml，分别于注射后10～15min和次日术前30min应用SPECT进行淋巴显像，取得静态淋巴显像图。术中再于腺体内注射亚甲蓝，在切除病变腺叶后，肉眼观察蓝染淋巴结，γ探测仪探测气管前及颈内静脉区放射性药物热点的分布，切取蓝染淋巴结和/或计点数最高的SLN。

1.2.3 术中判定SLN的标准 （1）任何蓝染的淋巴结；（2）或任何淋巴结其体内放射活性与最终活检床之比至少为3；（3）或任何淋巴结其体外放射活性与最终活检床之比至少为10。

1.3 统计学处理 采用SPSS13.0统计软件，率的比较采用四格表精确检验和行×列表χ2检验法。SLNB参数的计算：敏感度=真阳性/（真阳性+假阴性），特异度=真阴性/（真阴性+假阳性），准确性=（真阳性+真阴性）/总数，阴性预测值=真阴性/（假阴性+真阴性）。

2 结果

染料法和联合法SLNB的比较见表1。

表1 染料法和联合法SLNB的比较[例（%）]

由表1可见，联合法组的SLN检出率明显高于染料组，差异有统计学意义（P＜0.05）。染料法组中假阴性率38.9%（7/18），阴性预测值61.1%（11/18）)，准确率82.1%（32/39）；而联合法组中假阴性率14.3%（3/21），阴性预测值85.7%（18/21），准确率93.3%（42/45），两组比较无统计学差异（P＞0.05）。

3 讨论

SLN被定义为肿瘤转移的首站淋巴结，可以判断肿瘤是否存在淋巴结转移。其理论基础是实体瘤的淋巴结转移在生物学上遵循顺序转移的过程，即先通过集合淋巴管到达前哨淋巴结，再往下一级淋巴结扩散。SLNB的意义不是提高生存率，而是获得诊断和预后信息，从而帮助确定下一步手术方式和全身治疗方案。近年来SLNB技术已广泛应用于乳腺癌、恶性黑色素瘤，在其它实体瘤包括甲状腺癌中也逐渐应用。在早期乳腺癌中SLNB已经成为外科腋淋巴结分期的一种标准手术，可以避免高达75%不必要的腋淋巴结清扫[2]。

不同实体瘤的淋巴结转移有不同的生物学特点，对于甲状腺乳头状癌，其生物学行为较好，甲状腺癌淋巴结转移的风险依据其发病年龄和肿瘤大小而不同，年龄是甲状腺癌最重要的预后因素。根据AJCC/UICC分期，年龄＞45岁的甲状腺癌伴颈淋巴结转移属于III期（高危组）而＜45岁的甲状腺癌伴颈淋巴结转移属于I期（低危组）。年轻低危的PTC患者颈淋巴结清扫后发现有一定频率的转移（75%），但只有＜3%的远处转移（通常在肺部），治疗后20年无病生存率达99%[3]，这种高淋巴结转移但极佳预后的特征提示扩大手术并未给大部分患者带来临床获益，而颈部根治性淋巴结清扫术后并发症如肩部功能障碍以及颈部麻木和神经痛等，这也提示了SLNB在年轻低危的PTC患者应用前景。

目前对颈淋巴结阳性的甲状腺癌行根治性的颈淋巴结清扫可以减少局部复发和远处转移已无争议。对颈淋巴结阴性的甲状腺癌，其争议在于其相对高的淋巴结转移率（50%～80%），如果不进行颈淋巴结清扫，其颈部复发概率在1.4%～30%，5年病死率在0.9%～17%[4]。另外由于B超技术水平的发展提高了阳性或可疑淋巴结的检出率，降低了颈淋巴结阴性患者的比例。而且术后服用甲状腺素片进行终生TSH抑制治疗也能改善这些患者的预后。基于上述原因，临床颈淋巴结阴性的甲状腺乳头状癌，如果SLN阴性，就没有必要进行进一步的淋巴结清扫。

我们设想联合法的两种方法能够相互补充。单用染料法成功率较低的原因可能是术中不可避免的甲状腺周围结构破坏，和或注射染料时对甲状腺微小的扰动干扰了淋巴引流，以及术中对II、III区前哨淋巴结的探查受切口和视野的限制。而核素显像能提示中央区之外的SLN，从而指导术中γ探测仪检测，提高检出率。本研究SLN的检出率染料法组86.7%，联合组100%，总体93.3%，准确率染料法组82.1%，联合组93.3%，总体88.1%。报道的SLN染料法组的检出率65%～95%，平均83%，核素法77%～100%，平均96%，准确率80%～100%[4-12]。核素法能提高转移淋巴结的检出率已有共识，所以从实验设计角度来讲联合核素和亚甲蓝可以提高PTC的SLN检出率，我们的研究结果也证实此观点。

假阴性率是SLNB技术的一个重要质量指标，在早期乳腺癌中美国建议检出率＞85%，假阴性率＜5%可以免于腋淋巴清扫[13]。本研究中的假阴性率染料法38.9%，联合法14.3%。国外报道的假阴性率在10.0%～17.9%[6-7,9,12]。染料法假阴性率高的原因可能是部分SLN分布在中央区之外（笔者之前研究报道SLN分布在中央区的比例在85%）[14]，也可能PTC的淋巴转移有其独特的生物学特征，类似胃癌、食管癌肿瘤细胞容易从第1站淋巴结逸脱而转移到其它淋巴结（跳跃转移）。研究显示联合法的技术优势使得其假阴性率低于染料法，但差异无统计学意义，这可能与研究样本量少有关。目前一些新的SLN显像和检测方法正在研究中，如MR淋巴造影、纳米碳染料标记，可能有助于提高准确率，降低假阴性率。术中冰冻和常规病理可能低估转移，连续切片、免疫组化染色、分子标记分析（RT-PCR）可以确定微转移，提高阳性SLN的检出率。

本研究提示低危单侧甲状腺乳头状癌女性患者中，联合法比染料法在SLN检出率上有明显优势，尤其能够提高中央区之外SLN的检出率。但由于假阴性率偏高，使得该技术的常规应用还有待进一步验证，技术的改进和成熟有望在此方面达到要求。

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2012-08-31）

（本文编辑：胥昀）

325200 瑞安，温州医学院附属第三医院肿瘤外科（吴伟力）；温州医学院附属第一医院肿瘤外科（王瓯晨、张筱骅、尤捷、李权、黄督平、金纯、项友群、李焕斌）