葡萄糖注射液评价抽验中发现的问题及修改建议

刘 娜，张昌戎，盖 静，苟林宏（兰州军区联勤部药品仪器检验所，兰州 730050）

葡萄糖是人体主要的热量来源之一，故常被用于补充热量以治疗低血糖症，也可用于治疗高血钾症；另外，葡萄糖也是维持和调节腹膜透析液渗透压的主要物质。因此，目前临床上葡萄糖注射液应用范围较广，主要包括补充热能、全静脉营养疗法、低血糖症、饥饿性酮症、失水、高血钾症和组织脱水，由此其生产也已形成了相当的规模。但鉴于其生产厂家众多，质量可能有差异，为了解该产品整体质量情况，笔者对我所检验收到的葡萄糖注射液质量情况进行了质量评价。此次评价抽验按2010年版《中国药典》（二部）项下[1]进行检验。评价抽验中首次发现5%葡萄糖注射液的渗透压摩尔浓度均低于血浆等渗范围；另外，由于葡萄糖在一定条件下易脱水形成5-羟甲基糠醛（5-HMF），评价抽验中发现该检查项目的同厂家不同批次结果差异较大，故笔者认为对该项目进行严格控制具有临床意义。

1 材料

SMC-30 C渗透压摩尔浓度测定仪（天津天河医疗仪器有限公司）；HP-8453型紫外-可见分光光度计（美国惠普公司）。

葡萄糖注射液为抽检的39个企业（编号为1～39，产地涉及安徽、北京、福建、甘肃、广西、广东、河北、黑龙江、湖南、吉林、辽宁、江苏、山东、陕西、上海、四川、云南、浙江等。其中测定渗透压摩尔浓度的为1～38号厂家；测定5-HMF的除编号为31的厂家未测外，新增第39号厂家）的市售产品，规格有9种，共计130个批次，涉及72个批准文号；水为超纯水，其余试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 方法

葡萄糖注射液均按2010年版《中国药典》（二部）“葡萄糖注射液”项下[1]各项目进行检验，渗透压摩尔浓度测定按2010年版《中国药典》（二部）附录ⅨG[1]进行检验。其中有6个厂家15个批次葡萄糖注射液因为是高渗溶液，故只测了5-HMF，而未测渗透压摩尔浓度。

2.2 结果

此次质量考察抽样覆盖面广，从抽样地点来看，涉及30个省、直辖市、自治区。检验结果表明葡萄糖注射液质量稳定，5%葡萄糖注射液的渗透压摩尔浓度均低于血浆等渗范围；5-HMF检查结果各产品差异较大（以吸光度表示，吸光度越高，其含量越高），同一厂家批含量的RSD最大至85.07%。结果详见表1、表2（“-”表示此项空缺）。

3 分析与讨论

3.1 等渗葡萄糖溶液的理论浓度范围

正常人体的血液的渗透压摩尔浓度范围为285～310 mOsmol/kg，毫渗透压摩尔浓度（mOsmol/kg）＝（每千克溶剂中溶解溶质的克数×n×1000）/分子质量[2]（此处n＝1）。据此计算得无水葡萄糖溶液的等渗条件下，每千克溶剂中含葡萄糖为285mOsmol/kg×180.16g/mol×10－3～310mOsmol/kg×180.16 g/mol×10－3，即约为5.0%～5.6%（g/ml）；含水葡萄糖溶液的等渗条件下，每千克溶剂中含葡萄糖为285 mOsmol/kg×198.17 g/mol×10－3～310 mOsmol/kg×198.17 g/mol×10－3，即约为5.6%～6.1%（g/ml）（其中n＝1，葡萄糖注射液溶剂为水即1kg＝1 L）。由此可知，无水葡萄糖溶液的5.0%浓度和含水葡萄糖溶液的5.6%浓度是其各自等渗浓度范围的低限值[3-4]。

3.2 关于2010年版《中国药典》中葡萄糖质量标准的修改建议

2010年版《中国药典》收载的葡萄糖注射液规格共有24种，其中50 ml∶2.5 g、100 ml∶5 g、200 ml∶10 g、250 ml∶12.5 g、300 ml∶15 g、500 ml∶25 g、1000 ml∶50 g这几个规格为通常临床使用的5%葡萄糖注射液。《中国药典》规定，5%葡萄糖注射液以含水葡萄糖计算投料，含量合格范围为4.8%～5.2%，由上述计算知含水葡萄糖的等渗浓度范围为5.6%～6.1%，所以《中国药典》中收载的5%葡萄糖注射液不是等渗溶液。但在我国实际临床使用中，有些单位则是把5%（g/ml）的葡萄糖（C6H12O6·H2O，含有1分子结晶水）注射液当作等渗葡萄糖注射液，在化学、临床医学等其他学科也都是相同的表述，显然是欠妥的。

表1 38个厂家产品渗透压摩尔浓度测定结果Tab 1 The determination of osmolality of products from 38 manufacturers

表2 38个厂家产品5-HMF吸光度测定结果Tab 2 The determination of absorbance of 5-HMF of products from 38manufacturers

续表2Continued Tab 2

针对上述现象，笔者考察了市售38个厂家115批次5%葡萄糖注射液的渗透压（见表1），结果表明该规格的葡萄糖注射液均是低于血浆等渗范围的。2010年版《中国药典》（二部）附录ⅨG[1]中提出0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液的渗透压摩尔浓度与人体血液相当（285～310 mOsmol/kg）。分析得知无水葡萄糖溶液的5.0%浓度是等渗溶液而含水葡萄糖溶液的5.0%浓度是低渗溶液，故该表述不够严谨。

本品虽然是国内外上市较早的老品种，风险系数较低，但对于只需补充热量的患者而言，葡萄糖作为维持和调节渗透压的主要物质，收载等渗葡萄糖注射液规格或注明市售葡萄糖注射液渗透压摩尔浓度是有必要的，国外药典也要求该产品标签上应注明渗透压摩尔浓度。

3.3 对5-HMF评价抽验结果分析

由表2知，该项目同厂家不同批次间5-HMF吸光度测定结果的RSD差异较大。葡萄糖在一定条件下易脱水形成5-HMF，而后聚合为黄色物，或分解为甲酸等以及有色物质，这些物质对葡萄糖注射液的质量有一定影响。5-HMF吸光度是葡萄糖质量检验项目之一。查阅相关文献[4]发现，葡萄糖注射液的灭菌温度越高、时间越长，颜色越深。通过对葡萄糖注射液进行抽样分析，发现同一消毒车上不同位置的注射液其5-HMF吸光度差异较大。置于消毒车同层中间位置产品中的5-HMF吸光度比置于外面位置的高，这是因为外面位置散热快，中间位置散热慢，持续高温时间相对较长，产生的5-HMF也就更多。基本规律是:5-HMF的含量从外至内（指产品放置于消毒车上的位置）逐渐增大，从上至下逐渐降低，检测样品的取样应从柜的最上层或次上层中央取样为好，此处5-HMF的含量为最高。热压灭菌后的降温速度直接影响5-HMF的含量，含葡萄糖的注射液热压灭菌后应采取适当的冷却和通风措施，尽快使药瓶散热降温，使用快速冷却灭菌器可有效降低葡萄糖注射液中5-HMF的含量。因此，生产葡萄糖或含葡萄糖注射液时，不但要严格掌握灭菌时间和温度，更要注意灭菌后的处理。灭菌后必须采取措施迅速散热、降温，切勿将液体长时间处于高温状态，以致使5-HMF含量升高。

3.4 建议

为提高临床用药安全，建议《中国药典》等药品标准中收载等渗葡萄糖注射液质量标准，并在其他规格包装上注明渗透压摩尔浓度，以控制葡萄糖注射液生产工艺的稳定性。

[1]国家药典委员会.中华人民共和国药典:二部[S].2010年版.北京:中国医药科技出版社，2010:928-929、附录75.

[2]张锦楠.化学[M].1版.北京:人民卫生出版社，2002:21.

[3]刘正军，徐晓理.对中国药典中葡萄糖注射液质量标准的修改建议[J].中国药业，2006，15（5）:13.

[4]李芬，陈文诚.葡萄糖注射液中5-HMF吸收度差异抽样分析[J].温州医学院学报，1995（S1）:99.