甲真菌病的治疗现状及研究进展

于 培 综述，尤德渊 审校

(哈尔滨医科大学附属第二医院皮肤科，黑龙江 哈尔滨 150086)

甲真菌病(onychomycosis)是由皮肤癣菌、酵母菌或霉菌引起的甲感染性疾病，是甲最常患的疾病，全球患病率约10%～30%。其中仅由皮肤癣菌感染引起者称为甲癣。指、趾甲均可发病，趾甲更易罹患。由于甲板的结构致密，一般药物很难渗入，导致甲真菌病治疗起来十分棘手，而且需要很长的疗程。目前治疗甲真菌病的主要方法仍是药物治疗，其他有利的治疗也正在兴起，以下进行综述。

1 外用药

局部外用抗真菌药物治疗安全，无全身不良反应，费用低，患者易接受。适合病甲数少、未累及甲根、高龄、甲板生长过慢或有服药禁忌证者。但此方法渗透性差，需将病甲处理后外用，并且外涂药需要一定技术性，疗程较长，适用范围窄，总体疗效不太理想，多作为系统治疗的辅助治疗。目前认为8%环吡酮甲涂剂和5%阿莫罗芬甲搽剂疗效较好［1］。8%环吡酮甲涂剂为人工合成的羟基吡啶类抗真菌药。它通过耦合三价阳离子，抑制金属依赖酶的活性，进而影响真菌细胞内能量合成过程以及毒性代谢产物的降解，干扰生物代谢，致真菌死亡，有广谱杀真菌作用。该药穿透性较好，作用时间长而且系统毒性很小。5%阿莫罗芬甲搽剂为苯丙吗啉衍生物，主要抑制真菌细胞膜上麦角固醇的合成，改变细胞膜通透性导致真菌死亡，对常见的致病真菌均有效。5%阿莫罗芬甲搽剂拥有透甲药物传递系统，使用24 h内即可穿透甲板扩散至甲床，甲下药物浓度高于多种致病菌的最低抑菌浓度(MIC)值，常可在甲板内达到数倍至数百倍于MIC的药物浓度。5%阿莫罗芬甲搽剂还可在甲板表面形成无色防水薄膜，促进药物向甲板弥散，长时间发挥作用从而杀灭真菌。外用后系统吸收少，无系统不良反应。据报道两种药物相比5%阿莫罗芬效果更好，费用更低，效价比更高［2］。

特比萘芬甲涂膜剂(terbinafine nail lacquer，TNL)用10%的特比萘芬和渗透增强剂配制而成。其在动物实验有效［3］的基础上进行的临床试验结果表明，与赋形剂和阿莫罗芬相比使用特比萘芬甲涂膜剂48周治疗治愈率最高。其常见不良反应为头痛、鼻咽炎、流感和背痛［4］。目前正在研发中的有 TDT-067(terbinafine in Transfersome)［5］和 NB-002［6］。TDT-067是一种含特比萘芬传递体颗粒的外用制剂，为囊泡形式，内含脂质。其表面有亲水性，可增加药物吸收。其开放性试验显示治疗效果良好，临床试验正在进行中。NB-002是一种特比萘芬的纳米乳剂，其MIC值在体外与环吡酮、特比萘芬、伊曲康唑的比较中为最低，并表现出广谱的杀菌作用。

三唑类药物中efinaconazole是第一个被开发用于治疗远端侧位甲下型甲癣(distal and lateral subungual onychomycosis，DLSO)的。最近报道的10%efinaconazole的III期临床研究结果［7］表明其治愈率远高于赋形剂，不良事件一般都是轻微和短暂的，并且发生率与赋形剂相似，有可能成为DLSO局部治疗的首选，并有可能替代口服治疗。在欧洲和日本，联苯苄唑和卢立康唑的外用制剂已分别被批准用于局部治疗甲真菌病［8］。

苯硼酸半酯(benzoxaboroles)是最新一类的抗真菌药物。其作用机制是抑制真菌的亮氨酰-tRNA合成酶，导致细胞tRNA储备失衡，进而阻碍真菌体内蛋白质的合成［9］，从而杀灭真菌。目前正在研发的有Tavaborole(原 AN-2690)和 AN-2718。Tavaborole局部应用可渗入甲板的腹侧和中间层，甲板的Tavaborole 载药量高［10］，副作用小，疗效明显［11］。AN-2718是另一种外用苯硼酸半酯化合物，甲渗透率较高［10］，已有研究表明其对红色毛癣菌和须癣毛癣菌比 tavaborole更有效［12］。

2 拔甲

外科拔甲损伤大，目前已少用，而常用角质剥脱剂进行化学拔甲。化学拔甲损伤小，痛苦小，不易损伤甲母质，新甲恢复较好且复发率较低。但化学拔甲效果较慢，一般仅适用于轻中度患者，亦多作为系统治疗的辅助。常用的化学拔甲剂有水杨酸苯甲酸、40%尿素软膏或霜剂或硬膏等。

3 口服药的应用

以往的治疗经验显示，甲根部受累面积＞30%或病甲数量＞3个的甲真菌病均应选择口服药物系统治疗。但一般的抗真菌口服药由于系统性用药副作用大和药物间相互作用，应用一直受到一定局限。灰黄霉素最早用于甲真菌病的系统治疗，但仅对皮肤癣菌感染有效，且治愈率低(≤30%)，不良反应大。酮康唑抗菌谱较广，对皮肤癣菌和酵母菌都有效，但不良反应大，严重者引起肝坏死，目前已很少用于治疗甲真菌病。氟康唑为念珠菌感染的首选药物，但抗皮肤癣菌活性低，剂量和疗程仍不明。

目前最常用的抗真菌药是伊曲康唑和特比萘芬，相对来说广谱、高效、安全。伊曲康唑是一种合成的广谱抗真菌药，为三氮唑衍生物，作用于真菌的细胞色素酶系统，阻碍真菌代谢而使真菌细胞死亡，常用治疗方案为每天200 mg，持续3个月为1疗程，治疗指甲持续2个疗程，治疗趾甲持续3个疗程。特比萘芬是新一代的丙烯胺类抗真菌药，主要通过抑制真菌细胞中的角鲨烯环氧化酶，使细胞内角鲨烯大量聚积，从而使细胞壁破裂而杀菌，常用治疗方案为每天250 mg，治疗指甲持续1个半月，治疗趾甲持续3个月。伊曲康唑与真菌细胞色素P450酶结合但不与人的色素P450酶结合，而特比萘芬缺乏对P450酶的亲和力，因此这两种药物不良反应通常为缓和的、短期和可逆的，最常见胃肠道反应，其次为口干，乏力等。伊曲康唑还有导致一过性蛋白尿的报道［13］。目前认为伊曲康唑间歇冲击疗法治疗甲真菌病与特比萘酚连续治疗疗效相当，副作用小，安全性好，耐受性高，复发率低。其常用治疗方案为每天200 mg，分2次口服，服用1周，停3周。指甲真菌病需2个疗程，趾甲真菌病需3个疗程。据其药代动力学特点分析:伊曲康唑起效较快;有良好的药物“后效应”，治愈率随时间推移逐渐提高，停药后6个月达到最高治愈率。短程间歇冲击疗法使药物在血浆中有一个无药间歇期，增加了安全性，患者依从性高，费用也大大降低。到目前为止，尚无特比萘芬间歇冲击疗法的可行性和疗效的明确报道。

目前有许多新一代的唑类抗真菌药物正在研发当中。2006年美国FPA批准泊沙康唑用于治疗霉菌的系统感染。其口服混悬剂目前认为可有效治疗曲霉菌和念珠菌感染。其 II期临床试验(NCT00491764)显示各剂量疗效均优于安慰剂。200 mg/d，持续24周是最有效的方案，完全治愈率优于特比萘芬，真菌学治愈率与特比萘芬相当。试验中最常见的不良反应为腹泻、恶心和疲劳，并且发生率与特比萘芬组相似［14］。另一种三唑类抗真菌药是雷夫康唑，初步研究结果显示200 mg/d雷夫康唑治疗最有效，真菌治愈率达59%，完全治愈率达46%;不良反应率为21%，常见不良反应为头痛，腹痛［15］。

有许多其他作为口服制剂的唑类药物也正处在不同的开发阶段。阿巴康唑、依柏康唑和普拉康唑的抗菌谱研究和临床试验都在进行中。但新的唑类药物有与其他唑类药物相互作用的麻烦。

4 联合用药

联合用药治疗甲真菌病可以弥补单一用药的不足，起到药物协同作用，起效更快，减少用药总量，提高治愈率，降低失败率与复发率，提高患者的依从性和耐受性，被认为是今后甲真菌病治疗的新方向。一般情况下联合治疗包括以下方案。

4.1 口服药与外用药联合 口服抗真菌药渗透指甲的速度比局部药物慢，但在甲板中保留时间长，联合局部治疗药物，效果较理想。口服抗真菌药联合5%阿莫罗芬搽剂治疗甲真菌病，可同时从不同位点抑制和杀灭真菌，增强疗效，缩短疗程并且耐受性好，对于受累病甲数量较多、累及甲根部以及趾甲生长速度较慢者尤其适合。另有报道显示5%阿莫罗芬搽剂联合复方丹参滴丸治疗甲真菌病安全有效，尤其适用于中老年合并有心肺疾病的患者。原因可能为活血化瘀类药物改善甲皱襞微循环，从而提高甲的生长速度，增强治疗作用，缩短疗程，减少费用［16］。

4.2 口服药联合 目前认为伊曲康唑和特比萘芬二者联合使用对多种真菌感染具有协同作用，两药可从不同途径抗真菌。宋韬等［17］报道伊曲康唑及特比萘芬平行冲击(伊曲康唑200 mg加特比萘芬250 mg每日口服，连用7天，停药21天为1个疗程，连用3个疗程)治疗甲真菌病疗效确切，安全性好，复发率低，较单一口服药物治疗有更好的效价比，值得临床推广。叶伟等［18］报道伊曲康唑与特比萘芬序贯疗法(伊曲康唑每天200 mg，分2次口服，连服7天，停21天为1个疗程;接着用特比萘芬每天250 mg，分2次口服，连服7天，停21为1个疗程。指甲真菌病2个疗程，趾甲真菌病3个疗程)治疗甲真菌病效优于单独应用伊曲康唑，依从性好，不良反应少，复发率低。

4.3 化学拔甲、外用药和口服药联合 口服药联合化学拔甲及外用抗真菌药物疗法可以提高治疗效果并且安全有效，不失为治疗甲真菌病的好方法。邵拓［19］报道伊曲康唑联合化学拔甲及外用抗真菌药物治疗甲真菌病安全有效。吴冰月等［20］报道非手术拔甲加中药醋热泡加口服伊曲康唑。醋有杀菌作用，与中药一起加热后可以改善局部血液循环，利于药物渗透和吸收，增强药物疗效。中药醋热泡对甲床残余真菌有抑制作用，并改善了潮湿环境，剥离甲床表面病变组织并且不留瘢痕。特别适用于甲根、甲床皮肤真菌不易清除干净的近端甲癣。此方法弥补了各单一疗法的不足，提高了近端甲癣的治愈率，是一种治疗甲癣疑难杂证的好方法。

5 物理疗法

5.1 电离子导入疗法 离子导入疗法是一种用电流来提高外用药物递送的技术。目前正在开发中的两种离子导入装置都是为改善外用特比萘芬的递送而设计的。Power Paper离子导入设备的初步临床试验［21］显示离子电渗传送方法的真菌学治愈率比被动药物输送特比萘芬补片法高1倍。清洁指甲生长长度远远高于对照组。不良反应为刺痛感和局部刺激性。一氧化氮生物离子导入设备在红色毛癣菌的体外实验中显示了杀真菌作用。它靶向作用于甲板或其周围的皮肤。如果离子导入法能够在人体内进行，它或许是能够把生物技术和药理学结合起来的一个很有效的治疗策略。

5.2 激光治疗 激光治疗甲真菌病在迅速兴起。目前已有数种市售的激光设备。激光系统由它们的增益介质和脉冲格式而分类。已用于甲癣研究的增益介质包括CO2激光、Nd:YAG激光、钛蓝宝石和二极管激光。激光与药物制剂相比更安全。目前需要确定哪一种波长、脉冲格式和治疗方案最有效。但激光治疗的疗效与现行的药物治疗标准很难比较。所以需要更多证据支持激光的疗效。

5.3 光动力治疗 光动力疗法(PDT)［8］通过特定波长的激光照射激发组织吸收的光敏剂，生成活性单态氧，单态氧和相邻的生物大分子发生氧化反应，产生细胞毒性作用，杀死真菌细胞。市售的光敏化剂有5-氨基乙酰丙酸(ALA)和甲基氨基乙酰丙酸(MAL)，它们是血红素的生物中间体。但目前还没有显示出好的疗效。另一个光敏剂Sylsens B是卟啉，但不是血红素生物合成途径的中间产物。据研究，Sylsens B在体外对红色毛癣菌有效［7］而这种光敏剂在体内是否成功还有待观察。

5.4 超声治疗 最近出现了治疗甲真菌病的超声介导的药物输送设备［21］。该设备在动物甲模型上做了测试，结果显示1.5 W/cm2，120秒内最有效。但此方法需要进一步的研究以确定该技术是否适用于现有的抗真菌药物。

6 小结

甲真菌病是一种难治性疾病，虽很少致命，但对患者身心健康都有很大影响。其治疗过程较复杂，治疗效果受很多因素影响。目前的治疗药物和方法使甲真菌病的治愈率明显提高，副作用大大减小，方便程度也有所改善，但仍需提高。局部用药不良反应少，可增强联合用药的疗效。局部用药目前最常用的是5%阿莫罗芬甲搽剂。新的局部药物都着力于提高渗透率，但它们很难与系统治疗的疗效相媲美。系统用药多用于病情较重者，相对局部用药副作用较大，常用的是伊曲康唑和特比萘芬。新的系统用药的试验成果显著，但临床研究还有待进一步证实。借助设备的疗法是甲真菌病的治疗中发展最迅速的领域。它们包括不同类别，可以单用亦可结合外用药物治疗。这些疗法有减少麻烦，提高患者依从性的潜能。目前医者可根据实际医疗条件和患者的具体情况酌情选择合理的个性化的治疗方案。

治疗甲真菌病在过去十年中一直缺乏新药的审批，临床试验和后续监管机构批准过程具有长期性。我们希望目前的临床试验产生强劲的成果，以扩大治疗的选择。人们期待快速、高效、价廉、安全的药物和方法的问世。

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