阿德福韦酯的合成工艺研究

张 莎 李小宏 李永曙

(浙江工业大学药学院，浙江 杭州 310014)

0 前言

阿德福韦酯（Adefovir dipivoxil,Ⅰ），化学名为[[2-（6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]磷酸二-（特戊酰氧基甲基)酯。口服吸收后迅速转变为阿德福韦 （PMEA，9-2-（膦酰甲氧乙基）腺嘌呤，Ⅱ），是美国Gilead Sciences公司研发的核苷类抗病毒抑制剂。阿德福韦被证实具有广谱抗病毒活性，能有效的抑制乙肝病毒DNA链的复制[1-2]。

阿德福韦的合成，文献报道主要有两条：①Holy改良法[3]：1-氯-2-氯甲氧基乙烷与亚膦酸三乙酯经Arbuzov反应生成侧链2-氯乙氧甲基膦酸二乙酯，此侧链与腺嘌呤在NaH存在下以DMF为溶剂缩合成9-（2-二乙氧膦酸甲氧乙基)腺嘌呤（Ⅵ)，再在三甲基溴硅烷的作用下水解，经离子交换柱层析得到阿德福韦。此路线操作较繁琐，不易于工业化，总收率较低。②[4-5]腺嘌呤（Ⅲ)与碳酸乙烯酯缩合生成9-（2-羟乙基)腺嘌呤（Ⅳ)，Ⅳ与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯（Ⅴ)在叔丁醇钠作用下生成（Ⅵ),再在三甲基溴硅烷作用才生成阿德福韦（Ⅳ)。该方法后处理较复杂，需要大量的二氯甲烷，同时三甲基溴硅烷价格昂贵，成本高，难以工业化生产。以PMEA（Ⅱ)为原料合成Ⅰ的路线有两条[6-7]。第一条以三乙胺为催化剂，与特戊酸氯甲酯合成目标物，收率48%；第二条路线采用N,N′-二环己基-4-吗啉脒为催化剂，该催化剂可溶于DMF中起助溶作用，收率为32%。

本研究通过对文献的整理分析，对方法二进行了适当的改进。具体合成路线如图2所示。改进后的工艺具有良好的效果，并且原料易得，以腺嘌呤计，产率从原文献的17.3%[4]提高到28%，更适合于工业化生产。

Fig2 The improvec route of the synthesis of Adefovir dipivoxil

1 实验部分

1.1 仪器及试剂

仪器：AVANCEⅢ 500 MHz核磁共振仪 (瑞士Bruker公司)

试剂：腺嘌呤，对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，三甲基氯硅烷等为工业级，其余试剂均为AR。

1.2 实验步骤

1.2.1 9-(2-羟乙基)腺嘌呤(Ⅳ)的合成

腺嘌呤Ⅲ （20 g,0.15 mol）悬浮于乙腈（50 mL）中，加入碳酸乙烯酯（15.9 g,0.18 mol）、三乙胺（8.0 g,0.08 mol）在N2保护下于 125℃反应14 h，稍冷，减压回收乙腈得到固体颗粒，稍冷，加无水乙醇40 mL，加热至回流并保温1.5 h，冰浴冷至0℃下搅拌2 h后过滤，得到滤饼烘干得25.6 g白色粉末状固体Ⅳ，收率95%（文献[4]值：产率 94%）。1H NMR （D2O）δ:7.84 （s,1H,8-H）,7.82 （s,1H,2-H）,4.08（t,2H,J=5.0 Hz,1’-H）,3.75 （t,2H,J=5.0 Hz,2’-H）。

1.2.2 9-（2-二乙氧膦酸甲氧乙基）腺嘌呤（Ⅵ）的合成

Ⅳ（20 g,0.11 mol），叔丁 醇镁 （9.4 g,0.056 mol）加入 DMF（80 mL）中，缓慢加热至 80 ℃，Ⅴ（53 g,0.165 mol）缓慢滴加于反应液中，滴加完毕继续反应12 h，冰醋酸中和至中性，减压回收DM F至干，加入水（50 mL），二氯甲烷连续萃取 8 h，减压回收有机相溶剂，剩余物加入甲苯冷冻过夜。过滤，滤饼干燥得到25.5 g白色粉末固体Ⅵ，收率为 70%（文献[4]值：收率 40%）。1H NMR（CDCl3） δ:7.96 （s,1H,8-H）,8.37 （s,1H,2-H）,4.42 （t,2H,J=5.0 Hz,1’-H）,4.11 （m,4H,J=7.0 Hz,POCH2CH3）,3.96 （t,2H,J=5.0 Hz,2’-H）,3.79 （d,2H,J=8.5 Hz,OCH2P）,1.31 （t,6H,J=7.0 Hz,POCH2CH3）.

1.2.3 阿德福韦（Ⅱ）的合成

Ⅵ （25 g,0.076 mol）， 三甲基氯硅烷 （41 g,0.38 mol）加于氯苯（80 mL）中，加热至 120 ℃反应10 h，稍冷，减压蒸除溶剂，剩余物加入40 mL水，升温至70℃反应2 h，冷至室温，滴加NaOH水溶液至pH约3.2，过滤，滤饼用少量水洗涤，烘干得17.8 g白色固体，收率85%（文献[3]值：收率70%）。1H NMR （D2O） δ:8.29 （s,1H,2-H）,8.27 （s,1H,8-H）,4.40 （t,2H,J=5.0 Hz,1’-H）,3.86 （t,2H,J=5.0 Hz,2’-H）,3.51 （d,2H,J=8.8 Hz,OCH2P）。

1.2.4 阿德福韦酯（Ⅰ）的合成

阿德福韦（Ⅱ）（20 g,0.073 mol），三乙胺（29 g,0.29 mol），四乙基溴化铵（15.3 g,0.073 mol），特戊酸氯甲酯（55 g,0.365 mol）加入30 mL NMP中，N2保护下加热至60℃反应4 h，反应结束后，冷却至室温，加入40 mL乙酸乙酯，搅拌30 min，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，有机相用水洗涤 （15 mL×2），水相用乙酸乙酯反萃取（10 mL×2），合并有机相，减压回收溶剂，得到黄色油状物，加入丙酮，异丙醚冷冻析晶，过滤，得到18.5 g白色粉末状固体，收率为50%（文献值：收率 48%[6]，32%[7]）。1H NMR （CDCl3）:8.31 （s,1H,2-H）,7.97 （s,1H,8-H）,6.58 （s,2H,NH2）,5.66（m,4H,CH2OP）,4.40 （t,2H,J=5.0 Hz,1’-H）,3.95 （t,2H,J=5.0 Hz,2’-H）,3.85 （d,2H,3’-H）,1.22 （s,18H,CH3）。

2 结果与讨论

9-（2-羟乙基）腺嘌呤（Ⅳ）的制备中，用乙腈代替DMF，解决了DMF难以除去的困难，且用三乙胺作催化剂在有机溶剂中溶解度高，能更好的催化反应。后处理中减压蒸馏溶剂后，加入乙醇使其析晶，替代原文献中在DMF中直接加入甲苯的方法，同时可回收溶剂。

制备9-(2-二乙氧膦酸甲氧乙基)腺嘌呤(Ⅵ)时，按文献使用叔丁醇钠作催化剂时，反应易形成粘稠物，使反应不易进行，且收率为40%。本研究以叔丁醇镁作为催化剂，在80℃反应，避免反应结块，反应结束后通过连续萃取的方式提取产物，使此步收率提高到70%。

制备阿德福韦(Ⅱ)时，文献报道是在三甲基溴硅烷或三甲基氯硅烷与碘化钾的作用下在乙腈中回流10 h制得的，三甲基溴硅烷价格较贵，不适合工业化生产，而用三甲基氯硅烷和溴化钾代替三甲基溴硅烷又会增加后处理工艺，而直接以三甲基氯硅烷在乙腈中回流反应，需要极长时间。因此我们用氯苯作为溶剂，升高反应温度，反应10 h便可完成反应。

在阿德福韦酯(Ⅰ)的制备中，由于加入相转移催化剂，增加原料的溶解性及产物在反应过程中的稳定性，使收率从40%提高为50%。

3 结论

本文探索了以腺嘌呤为起始原料，经过缩合、水解、酰化等一系列反应制得阿德福韦酯，总收率为28%。改进后的工艺原料易得，操作简便，降低了成本，更适应于工业化生产。

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