胰岛素抵抗与凝血指标和血小板参数的相关性分析

杨 宁 王 立 徐 援 张冬磊

(1.首都医科大学宣武医院内分泌科，北京100053;2.首都医科大学附属北京朝阳医院内分泌科，北京100020;3.首都医科大学附属北京朝阳医院消化内科，北京100020)

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一种以慢性高血糖为主的代谢性疾病。近30年来，我国DM患病率显著增加，最近10年DM患病情况更为严重。其中2型DM占据DM发病的绝大多数。胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)和胰岛素分泌缺陷是2型DM的病理基础并贯穿于整个病程的始终［1］。

IR是指各种原因引起机体对胰岛素产生的生物学效应减低、葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性分泌过多胰岛素而产生高胰岛素血症，以维持血糖稳定的状态。IR可以先于DM发生，由于其作用疾病早期胰岛素代偿性分泌增加以保持正常糖耐量。当IR增强、胰岛素代偿性分泌减少或二者共同出现时，疾病逐渐向糖耐量减退和DM进展，血糖开始升高。IR普遍存在于2型DM患者中。IR与肥胖、高血压、高脂血症和DM等多种代谢性疾病的发生发展密切相关，是心血管疾病的独立危险因素［2-3］。而2型DM患者本身存在的凝血指标的异常与心血管死亡有着密切的关系。

本研究通过观察IR指数与凝血指标和血小板相关参数的关系来阐明其间的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2010年7月至2011年7月首都医科大学附属北京朝阳医院内分泌科就诊的新发2型DM患者共392例，其中男性194例，女性198例。患者诊断均符合1999年世界卫生组织(WorldHealth Organization，WHO)制定的2型DM诊断标准。同时选择健康体检者95例，其中男性52例，女性43例，作为对照组。排除标准:长期服用抗凝、抗血小板药物，合并血液系统疾病等。

1.2 研究方法

1.2.1 基本资料和检测指标

记录患者性别、年龄、身高和体质量等基本资料，计算体质量指数(body mass index，BMI)。BMI测定:清晨空腹由专人以固定的体质量计测量所有受试者的身高、体质量并计算BMI，BMI(kg/m2)=体质量/身高2。受检者晚餐后禁食10～14 h，次日空腹采静脉血，收集患者入院后空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)及空腹血清胰岛素(fasting insulin，FINS)，凝血酶原时间(prothrombin time，PT)，部分凝血活酶时间(activated partial prothrombin time，APTT)，血浆纤维蛋白原(fibrinogen，Fbg)，凝血酶时间(thrombin time，TT)，血小板计数(platelet counts，PLT)，血小板平均体积(mean platelet volume，MPV)，血小板分布宽度(platelet distribution width，PDW)，大血小板比率(platelet-large cell ratio，P-LCR)，糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、总胆固醇(total cholesterol，TC)，高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)，低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)，三酰甘油(triglycerides，TG)。

1.2.2 仪器和设备

PT、APTT、TT和Fbg检测采用凝固法，试剂均为Dade-Behring公司生产。应用日本Sysmex CA6000全自动凝血分析仪进行检测。PT、APTT与TT的正常值分别为9.6～13 s、21～34 s和14～21 s，Fbg的正常值为200～400 mg/dl。使用Sysmex XS－800i血液分析仪及其专属试剂测定PLT、MPV、PDW和P-LCR共4项参数。PLT、MPV、PDW和P-LCR正常范围分别为(100 ～300)×109/L、9.4 ～12.5fl、7.0 ～13.0fl和13.0%～43.0%。血脂和血糖检测采用 DADEBehring RXL全自动生化分析仪，试剂由Dade-Behring公司提供，TC正常值为3.62～5.70 mmol/L，HDL-C正常值为1.03～1.55 mmol/L，LDL-C正常值为1.81～3.36 mmol/L，TG 正常值为 0.56～2.26 mmol/L，FPG正常值为3.9～6.1 mmol/L。血清胰岛素检测采用Beckman access2及其专属试剂，正常值为1.9～23 IU/mL。(批内变异＜5%，批间变异＜8%)。HbA1c检测采用Sysmex HLC-723G7全自动糖化血红蛋白分析仪及其专属试剂，正常值为4% ～6%。

1.2.3 IR计算方法

采用稳态模式评估法2(homeostasis model assessment2，HOMA2)计算IR指数HOMA2-IR，由计算机软件计算(软件由 http://www.ocdem.ox.ac.uk/ 网站下载)，其中FINS单位为IU/mL，FPG单位为mmol/L。计算HOMA2-IR时将FPG和FINS输入软件［4］。

1.2.4 分组方法

根据病史将其分为新发2型DM组(DM)和无DM组(non-diabetes mellitus，NDM)。并根据 HOMA2-IR值四分位间距将研究对象分成4组，即A组(IR≤0.7)、B组(IR 0.8～1.1)、C 组(IR 1.2～1.7)和 D 组(IR≥1.8)。A组患者共142人，其中DM 104人，NDM 38人;B组患者共128人，其中DM 95人，NDM 33人。C组患者共101人，其中DM 88人，NDM 13人;D组患者共116人，其中DM 105人，NDM 11人。

1.3 统计学方法

采用SPSS 11.5软件进行数据处理及统计学分析。计数资料采用χ2分析。正态分布资料的检测值以均数±标准差(±s)表示，HOMA2-IR为偏态分布，取自然对数使之正态化后进行统计分析。相关分析采用Pearson法，多组资料经析因分析进行比较，使用Logistic回归对IR危险因素进行分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 DM组与NDM组一般情况、凝血指标和血小板参数等比较

DM组男性和女性分别为194例和198例。NDM组男性和女性分别为52例和43例;DM患者年龄为23～82岁，平均年龄为(54.9±12.3)岁。NDM组年龄为24～77岁，平均年龄为(55.9±13.4)岁。DM和NDM 组的 HbA1c、PT、APTT、Fbg、TT、PLT、PDW、MPV、PLC-R、TC、LDL-C和TG相比较，差异有统计学意义。而2组性别构成、年龄、BMI和HDL-C指标比较，差异无统计学意义，详见表1。

表1 一般情况和临床数据比较Tab.1 The general information and clinical characteristics of the 2 groups

2.2 凝血指标与血小板相关参数与HOMA2-IR的相关性

对于DM和NDM患者，HOMA2-IR与PT、APTT和HDL-C呈负相关(r分别为－0.416，－0.451 和－0.106，P＜0.05)，与 PDW、MPV、P-LCR、BMI、TC、LDL-C 和 TG 呈正相关(r分别为0.229、0.229、0.237、0.228、0.119、0.148 和0.180，P 均＜0.05)。但 HOMA2-IR 与 Fbg、TT、PLT、HbA1c无显著相关，详见表2。

2.3 DM与NDM亚组在不同IR水平比较

对 PT、APTT、PDW、MPV、P-LCR、LDL-C、TG 和DM、NDM亚组在不同IR水平进行比较。在DM和NDM 组的 A、B、C 和 D 组中 PT、APTT、PDW、MPV、PLCR和LDL-C的差异有统计学意义。DM组中的A组和B组分别与C、D组相比较，PT、APTT和TG差异有统计学意义，并且C组和D组的APTT比较差异也有统计学意义(P＜0.01)。A组分别与B、C和D组比较，PDW、MPV和P-LCR差异均有统计学意义。C组分别 A、B组比较，LDL-C差异有统计学意义(P＜0.01)。在 NDM组，A组分别与 B、C组比较，PT、APTT和LDL-C差异均有统计学意义，并且A组和D组的PT及APTT相比差异也有统计学意义(P＜0.01)。A、B、C和D组中在DM、NDM组间仅PT差异有统计学意义，分析提示A组DM组和NDM组间的PT差异有统计学意义(P＜0.01)。IR程度和是否合并DM在PT、APTT、PDW、MPV和P-LCR水平存在交互作用，详见表3。

表2 DM患者凝血指标和血小板相关参数与HOMA2-IR的相关性Tab.2 Relationship between coagulation indices，platelet parameters and insulin resistance in patients with DM

表3 4组间凝血指标及血小板、血脂相关参数Tab.3 Coagulation indices，platelet parameters and blood lipid of the 4 groups (±s)

表3 4组间凝血指标及血小板、血脂相关参数Tab.3 Coagulation indices，platelet parameters and blood lipid of the 4 groups (±s)

DM:type 2 diabetes mellitus;NDM:non-diabetes mellitus;PT:prothrombin time;APTT:activated partial prothrombin time;PDW:platelet distribution width;MPV:mean platelet volume;P-LCR:platelet-large cell ratio;LDL-C:low density lipoprotein cholesterol;TG:triglycerides.

Group Number of subjects PT/s APTT/s PDW/fl MPV/fl P-LCR/% LDL-C/(mmol·L－1)TG/(mmol·L－1)A DM 104 10.559±0.483 27.113±3.028 12.350±1.958 10.773±0.932 30.598±7.609 3.103±0.958 1.629±1.815 NDM 38 10.858±0.486 27.745±3.969 12.495±2.250 10.766±1.090 30.529±8.761 2.798±0.786 1.423±0.900 B DM 95 10.519±0.552 26.488±3.579 13.149±2.478 11.124±0.985 33.360±8.182 3.040±0.942 1.582±1.148 NDM 33 10.567±0.558 25.839±2.702 12.515±1.836 10.812±0.889 30.871±7.401 2.882±0.720 1.901±1.614 C DM 88 10.123±0.509 24.471±2.204 13.399±2.115 11.256±0.959 34.866±7.951 3.307±0.810 2.432±3.676 NDM 13 10.384±0.791 24.785±1.449 12.685±1.238 10.869±0.749 32.301±4.835 3.535±0.887 1.377±0.325 D DM 105 10.008±0.511 23.319±2.535 13.637±2.259 11.316±1.004 35.174±8.477 3.400±0.786 2.736±2.457 NDM 11 10.300±0.551 24.246±1.489 13.482±1.588 11.036±0.758 33.046±1.683 3.148±0.504 2.008±1.224 Pgroup 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.004 0.224 PDM 0.001 0.565 0.312 0.071 0.096 0.271 0.150 Pgroup×DM 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.357 0.315

2.4 Logistic回归分析IR危险因素

根据IR将研究对象分为IR组(IR≥1)和非IR组(IR＜1)。把性别、年龄、BMI、HbA1c、PT、APTT、Fbg、TT、PLT、PDW、MPV、P-LCR、HDL-C、LDL-C、TG和TC带入Logistic回归分析并建立方程(C=231.495，P=0.018)，方程的分类能力为 55.4%。Fbg、P-LCR、LDL-C和TG升高是IR的危险因素(P=0.012、0.000、0.000 和0.000)，Fbg、P-LCR、LDL-C 和TG每增加一个单位其 OR值分别为1.004、1.091、3.250和1.637。本研究还显示PT和APTT升高是IR的保护因素(P均＜0.001)，PT和APTT每增加一个单位其OR值分别为0.251和0.709。研究未能提示性别、年龄、BMI、HbA1c、TT、PLT、PDW、MPV、HDLC和TC是IR的危险因素。

3 讨论

2型DM患者体内存在高凝状态，易诱发心脑血管合并症，这是由于持续高血糖，导致血管内皮细胞损伤，血小板黏附、聚集和释放等活化功能增强，因此血栓形成倾向明显，通常表现为PT和APTT缩短。由于凝血功能亢进而抗凝功能减低，可以表现为TT缩短。凝血机制异常亦是DM引起动脉硬化的主要原因之一。由于血小板与胶原纤维黏着，而生长激素又促进了血小板的聚集，因此黏着性提高、脂质增多和斑块形成，最后导致动脉硬化。

IR和胰岛素分泌缺陷是2型DM发病的2个基本环节。到目前为止，IR测定的“金标准”一般认为是高胰岛素正常血糖钳夹试验(简称钳夹法)。其他还有最小模型法(minimal model method，MMM)、小剂量短时胰岛素耐量试验等方法。DeFronzo等［5］建立的MMM和高糖钳夹试验及Bergman等［6］建立的最小模型法实验复杂并因取血次数过多不适用于广泛普查。目前流行病学研究主要用FPG及FINS来推算IR。Matthews等［7］于1985年提出了稳态模式评估法(homeostasis model assessment，HOMA)来测定B细胞功能及IR。1998年Levy等［8］把HOMA的许多非线性公式加以综合，称之为HOMA2。HOMA2的结果曾与钳夹法、MMM及短时胰岛素耐量试验等方法比较，具有良好的相关性。

IR和2型DM多伴有血液凝血因子浓度增高，并且在这些患者中组织因子也明显增多。有研究［9-10］表明这些患者的凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅷ、Ⅻ、ⅩⅢ和血管性血友病因子较正常人明显升高。环境和遗传因素可以影响IR的发展并增加凝血因子蛋白的表达，其结果是形成高胰岛素血症，这种高胰岛素血症可通过组织因子表达增强从而促使血栓形成。胰岛素浓度和凝血因子间呈正相关的关系支持了胰岛素在凝血因子表达上的直接作用。因此IR通过胰岛素在凝血因子表达上的直接作用从而诱发了血栓的形成［11-12］。PT反映了外源性凝血是否正常，它是由肝脏合成的凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ的水平决定。其原理是在抗凝血中加入足够量的组织凝血活酶和适量的钙离子，满足外源性凝血条件，从加入钙离子到血浆凝固所需的时间即为PT。PT缩短表现为高凝状态和血栓性疾病等。APTT是内源性凝血系统的一个较为敏感的筛选试验，主要反映内源性凝血是否正常。它是测定内源途径凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ的活性，同时也受Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ和Ⅹ因子的影响。APTT时间缩短见于高凝状态和血栓性疾病如心肌梗死、脑血管病变、DM伴血管病变、深静脉血栓形成等。Fbg是由肝实质细胞合成的一种急性反应性蛋白质。机体出血时在凝血酶的作用下，具有增强细胞间的桥联力和减少细胞表面负电荷的作用，它是凝血级联反应最后一个酶的反应底物，亦是纤维蛋白溶酶的作用底物，是凝血系统中的一个“中心”蛋白质。Fbg升高多见于血栓性疾病如深静脉血栓和门静脉血栓等。TT是指在血浆中加入标准化的凝血酶原后血液凝固的时间，是反映的体内抗凝物质，是检测凝血、抗凝及纤维蛋白溶解系统功能的一个简便试验。

本研究显示PT和APTT与HOMA2-IR呈负相关，并且回归分析提示PT和APTT缩短是IR的危险因素。随着IR加重，PT和APTT均明显缩短，提示体内存在高凝状态，容易诱发血栓性疾病。在分组析因分析当中，PT、APTT以IR分组为主效应的比较过程中明显缩短，表明随IR增加，无论是否存在DM，其血液高凝状态加重，而PT、TT在以DM与NDM分组为主效应的比较中亦出现缩短，符合DM患者体内高凝状态的结论。研究还提示DM患者的Fbg与NDM患者相比明显升高并有统计学意义，而且Fbg升高是IR的危险因素。以上均可说明IR可作为独立的影响因素作用于凝血过程的环节中。

DM血管病变的发病机制极为复杂，主要病理变化表现为毛细血管基膜增厚，这也是导致其他各种疾病的基础。微血栓形成的机制较为复杂，涉及血管壁、血液成分以及血液流变学等多方面的问题，此过程中血小板功能异常和活化及IR与内皮细胞损伤有直接关系［13］。微血栓的形成直接促进微血管病变的发生与发展，而后者又可加重前者。研究［14］显示血小板表面存在有胰岛素受体，通过结合胰岛素，使其β亚单位磷酸化而引起生理效应，其中包括对抗血小板的黏附聚集功能。IR时这种生理效应将被减弱，因而血小板呈现功能亢进状态。

PLT是指外周血液中的血小板数量，反映血小板生成与衰老之间的动态平衡。血小板主要来源于骨髓成熟的巨核细胞，在血液凝固过程中被激活并吸附凝血因子，从而参与止、凝血过程。血液凝固不但受血小板数量影响，血小板体积的大小亦能影响其过程。血小板体积反映了血小板的年龄，年轻血小板的体积更大，易被激活并有更高的功能活性，MPV代表平均血小板体积大小，反映骨髓中巨核细胞增生、代谢和血小板的生成情况，体积＞20fl的血小板称为大血小板。研究［15］发现对胶原和凝血酶诱导的血小板聚集，其速率和程度随MPV增加而增加，这可能与释放聚集血栓素烷A2相关。PDW代表血小板体积分布宽度，是反映血小板大小离散度的指标，是血小板再生率的良好指标。通常血小板数目减少时MPV和PDW均增加。P-LCR是大血小板比率，与MPV和PDW关系密切。DM患者糖代谢紊乱可使巨核细胞功能紊乱而产生大体积PLT［16］。由于血液黏度增加，血液流速减慢和PLT滞留时间延长，引起PLT数量和功能异常，主要表现为PLT黏附性、聚集性增强以及膜流动性降低［17］，从而导致内皮功能性或器质性损害，以至于纤维蛋白沉着于微血管致使微血栓形成、血管阻塞、微血管病变发生。研究［18-19］表明体积越大的PLT含有越多的致密颗粒即有较多的蛋白和酶，且具有更高的功能活性，能释放出更多5－羟色胺和血栓蛋白等物质，致使血液处于高凝状态并诱发各种合并症。

本研究显示PDW、MPV、P-LCR与IR呈正相关，并且P-LCR升高是IR的危险因素。随着IR的加重，PDW、MPV、P-LCR增加，提示患者血液处于高凝状态。值得注意的是，在分组析因分析中，对于以IR分组为主效应的比较过程中，PDW、MPV和P-LCR数值明显增加，随着IR增加，血小板体积增大，活性增强并且再生率良好，使血液处于高凝状态，因此容易发生血栓性疾病。本研究还提示LDL-C不仅与IR呈正相关，而且DM患者的LDL-C还明显高于NDM患者。LDL-C在以IR分组为主效应的比较过程中明显升高并且它是IR的危险因素。在可能发生DM的人群当中，IR可以先于DM发生，在此过程中患者可能已经存在体内高凝状态及出现血栓性疾病的倾向。IR的出现与心脑血管疾病的加速发展呈正相关，并能加剧血栓形成、血管损伤、动脉粥样硬化的斑块破裂［20-21］。近年来研究［22］也证实了IR是2型DM患者心血管疾病及心血管疾病死亡的独立危险因子。

综上所述，2型DM是以IR为根本机制的进行性疾病，IR导致高血糖和多种代谢异常［23］，继而导致了DM患者心脑血管疾病发病率和病死率的增加。因此在治疗中应重视抗凝等相关治疗以减少血栓性疾病的发生。本研究发现存在IR的患者无论从凝血的相关指标还是从血小板的相关参数来看，都存在更加明显的罹患血栓性疾病的风险。在DM以及DM前期的防治过程中，对于可能存在的IR及随之而来的血液高凝状态应该予以足够的重视，并给予适当的治疗。同时应注重2型DM患者IR的治疗。目前临床所使用的降糖药物中，已知噻唑烷二酮类(thiazolidinediones，TZDs)和双胍类药物可以起到改善IR，增加胰岛素的敏感性。其中TZDs是过氧化物酶体增生物激动受体r的高亲和受体，是介导胰岛素敏感性效应的核受体家族的成员之一，临床证明它能够改善多种代谢异常和心血管疾病危险因素。而二甲双胍通过改善外周胰岛素敏感性等机制使患者受益。因此能够增加胰岛素敏感性的药物将成为治疗DM的基石。

［1］Kahn S E，Hull R L，Utzschneider K M.Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes［J］.Nature，2006，444(7121):840-846.

［2］Pyorala M，Miettinen H，Halonen P，et al.Insulin resistance syndrome predicts the risk of coronary heart disease and stroke in healthy middle aged men:the 22-year followup results ofthe HelsinkiPolicemen Studys［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2000，20(2):538-544.

［3］Savage D B，Petersen K F，Shulman G I.Disordered lipid metabolism and the pathogenesis of insulin resistance［J］.Physiol Rev，2007，87(2):507-520.

［4］Wallace T M，Levy J C，Matthews D R.Use and abuse of HOMA modeling［J］.Diabetes Care，2004，27(6):1487-1495.

［5］DeFronzo R A，Tobin J D，Andres R.Glucose clamp technique:a method for quantifying insulin secretion and resistances［J］.Am J Physiol，1979，237(3):E214-223.

［6］Bergman R N，Ider Y Z，Bowden C R，et al.Quantitative estimation of insulin sensitivity［J］.Am J Physiol，1979，236(6):E667-677.

［7］Matthews D R，Hosker J P，Rudenski A S，et al.Homeostasis model assessment:insulin resistance and B-cell function from fasting plasmaglucose and insulin concentrations in man［J］.Diabetologia，1985，28(7):412-419.

［8］Levy J C，Matthews D R，Hermans M P.Correct homeostasis model assessment(HOMA)evaluation uses the computer prvogram［J］.Diabetes Care，1998，21(12):2191-2192.

［9］Wannamethee S G，Lowe G D，Shaper A G，et al.The metabolic syndrome and insulin resistance:relationship to haemostatic and inflammatory makers in older non-diabeticmen［J］.Atheroselerosis，2005，181(1):101-108.

［10］Haffner S，Temprosa M，Crandall J，et al.Intensive life style intervention or metformin on inflamnation and coagulation in participants with impaired glucose tolerance［J］.Diabetes，2005，54(5):1566-1572.

［11］Samad F，Pandey M，Loskutoff D J.Regulation of tissue factor gene expression in obesity［J］.Blood，2001，98(12):3353-3358.

［12］Meigs J B，Mittleman M A，Nathan D M，et al.Hyperinsulinemia，hyper glycemia，and impaired hemostasis:The Framingham Offsprin Study［J］.JAMA，2000，283(2):221-228.

［13］Lteif A A，Han K，Mather K J.Obesity，insulin resistance and metabolic syndrome:determinants of endothelial dysfunction in whites and blacks［J］.Circulation，2005，112(1):32-38.

［14］Gokce M，Kaplan S，Tekelioglu Y，et al.Platelet function disorder in patients with coronary slow flow［J］.Clin Cardiol，2005，28(3):145-148.

［15］Zhao W，Kitidis C，Fleming M D，et al.Erythropoietin stimulates phosphorylation and activation of GATA-1 via the P13-kinase/AKT signaling pathway［J］.Blood，2006，107(3):907-915.

［16］Vizioli L，Muscari S，Muscari A.The relationship of mean platelet volume with the risk and prognosis of cardiovascular diseases［J］.Int J Clin Pract，2009，63(10):1509-1515.

［17］Ferrira I A，Mocking A I，Feijge M A，et al.Platelet inhibition by insulin is absent in type 2 diabetes mellitus［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2006，26(2):417-422.

［18］Carlesson M，Wessman Y，Almgren P，et al.High levels of nonesterfied fattyacids are associated with increased familial risk of cardiovascular disease［J］.Arterioscler Throm Vasc Biol，2000，20(6):1588-1594.

［19］Tsiara S，Elisaf M，Jagroop I A，et al.Platelets as predictors of vascular risk:is there a practical index of platelet activity［J］.Clin Appl Thromb Hemost，2003，9(3):177-190.

［20］Rewers M，Zaccaro D，D’Agostino R，et al.Insulin sensitivity，insulinemia，and coronary artery disease:the insulin resistance atherosclerosis study［J］.Diabetes Care，2004，27(3):781-787.

［21］Anfossi G，Russo I，Trovati M.Platelet dysfunction in central obesity［J］.Nutr Metab Cardiovasc Dis，2009，19(6):440-449.

［22］Bonora E，Formentini G，Calcaterra F，et al.HOMA-estimated insulin resistance is an independent predictor of cardiovascular disease in type 2 diabetic subjects［J］.Diabetes Care，2002，25(7):1135-1141.

［23］Grundy S M，Hansen B，Smith S C，et al.Clinical management of metabolic sydrome:report of the american heart Association/National Heart，Lung，and Blood Institute/A-merican Diabetes Association conference on scientific issues related to management［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2004，24(2):e19-24.