绝经后应用激素替代疗法延缓皮肤老化的研究进展

阴春霞 贾云霄 曹 阳 辛精卫

(长春市妇产医院，吉林 长春 130042)

皮肤是非生殖器官中雌激素作用的最大靶器官，皮肤中广泛分布的雌激素受体参与了皮肤质量的调控过程。绝经后雌激素的水平下降是导致皮肤老化明显的重要原因。雌激素参与皮肤与毛发的诸多生理过程，激素替代治疗(HRT)对绝经后皮肤质量调控具有重要作用。大量资料显示，无论是何种途径的HRT都可以通过以下几种机制不同程度地增加皮肤厚度、弹性及保湿性，减少皱纹形成，减轻或预防皮肤的自然老化。本研究评估绝经后应用HRT延缓皮肤老化的效果。

1 提高角质形成细胞增殖活性，增加皮肤厚度

皮肤厚度在48岁以后随年龄的增长而变薄，在绝经后15～18年每年平均变薄1.13%。多项研究证实HRT可以增加绝经后皮肤厚度〔1～3〕，并增加健康妇女角质层含水量，增加保湿能力〔4〕。Patriarca等〔5〕采用形态测量法来比较绝经后妇女HRT前后皮肤厚度差异，发现治疗后表皮厚度显著增加(P﹤0.01)，推测雌激素与角质形成细胞增殖活性相关。已证实培养的人表皮角质化细胞的有丝分裂活动随雌激素增加而增加，雌激素可刺激体外表皮角质化细胞增殖和DNA合成，促进蛋白Bcl-2表达来阻止由过氧化氢导致的细胞凋亡〔6〕。加入不同浓度的17β-雌二醇可以刺激绝经前后妇女皮肤组织角质形成细胞增殖，刺激阈浓度分别为0.01～100 nm和1～100 nm。加入17β-雌二醇的同时，增加雌激素受体拮抗剂ICI 182780的剂量，可以使角质形成细胞的增殖明显减少〔7〕。

2 促进成纤维细胞增殖，增加胶原蛋白含量

Youn等〔8，9〕的研究提示绝经后妇女皮肤弹性的降低、胶原蛋白含量减少与年龄以及绝经后年数显著相关。大约有30%皮肤胶原在绝经后第一个5年就消失了，随后的20年以每年2.1%的速度下降，皮肤随之也越来越薄，随着绝经后年数的增加，体内雌激素含量明显下降，伴随着皮肤老化明显加剧。多项研究证实， HRT可以逆转女性绝经后胶原蛋白含量的减少，增加皮肤弹性。Sumino等〔9〕用雌激素乳膏治疗妇女前臂皮肤老化，12个月后治疗组妇女前臂皮肤弹性增加5.2%，对照组减低0.55%。Patriarca等〔5〕应用0.01%雌激素治疗绝经期妇女皮肤老化，治疗16 w后在耳前区打孔取组织，结果显示胶原含量显著增高。另有研究证实绝经期妇女分别给予雌二醇和睾酮2～10年后，比起那些未予治疗的妇女，其皮肤胶原含量有了很大的改善〔10〕。但有报道〔11〕雌激素增加皮肤胶原是有限的，经过一段时间后，胶原成分不再增加，其最高峰出现于治疗后1.5～2年。给予2年雌激素食物疗法后，皮肤的胶原含量会达到一个最佳的状态，激素水平不高也不低，与胶原最低水平负相关。胶原蛋白是由成纤维细胞分泌的。雌激素与成纤维细胞结合，能通过刺激胶原合成，成熟和转换〔12〕。一定浓度的17β-雌二醇可以上调离体的绝经后妇女皮肤组织的成纤维细胞雌激素受体(ER)-β表达，改变 ER-α与ER-β的比率〔13〕。雌激素对成纤维细胞增殖影响与其浓度有关，雌激素的浓度为1×10-6～1×10-10mol/L时，可明显促进人皮肤成纤维细胞的增殖；但雌激素浓度>10-6mol/L时，其对细胞增殖的影响与对照组比较有抑制作用，浓度≤10-12mol/L时，其对细胞增殖的影响与对照组比较无差异〔14〕。雌激素可增加人成纤维细胞分泌Ⅰ型原胶原，但转化生长因子(TGF)-β1抗体可逆转该反应，提示 TGF-β1对雌激素的这种反应有增加作用〔15〕。他莫昔芬、托瑞米芬均为雌激素拮抗剂。他莫昔芬通过下调成纤维细胞生长因子b(bFGF)、表皮生长因子V (vEGF)及TGF-β，抑制成纤维细胞增殖，从而对肥大性酒糟鼻起到治疗作用〔16〕。用离体成纤维细胞研究托瑞米芬治疗纤维瘤的机制，发现实验组TGF-β、肿瘤坏死因子(TNF)-Ⅱ的分泌减少，TGF-β1膜受体的表达下调〔17〕。Markiewicz等〔18〕通过动物实验得出结论，雌激素主要影响胶原的结构和可溶性，可能并不直接参与调节胶原的合成。雌激素是通过增加新生胶原的稳定性并抑制基质金属蛋白酶(MMPs)的活性而增加皮肤胶原含量的。人类皮肤组织胶原蛋白的降解主要由MMP-1、MMP-3完成〔19〕。皮肤局部外用17-β雌二醇可明显增加皮肤Ⅰ型前胶原mRNA表达和胶原蛋白产生，并降低MMP水平〔20〕。有研究证实雌激素具有下调MMP-1的作用〔21〕。雌激素可以抑制MMP表达〔22〕。至于雌激素抑制MMP表达的过程是通过TGF-β以及TNF-α间接完成还是另有独立的途径，目前还不是很清楚。

3 促进弹性蛋白活性升高

局部外用雌激素能增加皮肤弹力纤维的数量和密度〔23〕。Baron等〔24〕研究证实雌激素能增加椎间盘弹力蛋白含量。Tsukahara等〔25〕发现小鼠卵巢切除后3～13 w皮肤弹性显著下降，并伴有皮肤弹性蛋白酶活性显著升高，长波或中波紫外线照射后，卵巢切除组小鼠皮肤弹性下降和弹性蛋白酶活性升高更显著。由此认为雌激素可下调弹性蛋白酶介导的真皮弹性纤维降解，增加胶原纤维的含量，使皮肤弹性增加，深的皱纹形成减少，这与自然老化过程中的雌激素作用是相同的。

4 增加透明质酸和酸性黏多糖含量

有研究证实雌激素能提高透明质酸和糖胺聚糖含量〔26〕。绝经后妇女接受雌激素外用治疗，皮肤组织透明质酸含量显著上升〔2〕。已证实在小鼠使用2 w 雌二醇可增加70%的透明质酸〔27〕。雌激素增加透明质酸和酸性黏多糖含量的途径是否与雌激素增加胶原蛋白含量的途径相似或者有另外的途径，目前尚不清楚。

5 抗氧化及抗光老化作用

雌激素是一种天然抗氧化剂。有研究结果显示〔14〕，成纤维细胞经一定浓度雌激素处理后，细胞内活性氧(ROS)水平明显下降，而脂质过氧化终产物、超氧化物歧化酶(SOD)、氧化氢酶(Cat)、谷胱甘肽氧化物酶(GSH-Px)活性与对照比较均有显著性升高，表明雌激素可通过提高抗氧化酶的活性来降低细胞内ROS的作用，表现出雌激素可在细胞和分子水平对氧自由基所致的细胞氧化损伤具有保护作用。但有关雌激素提高抗氧化酶活性的确切机制尚需深入研究。光老化的组织学改变是胶原纤维减少伴弹性纤维沉积，主要是紫外线照射可以产生ROS，使长期光暴露部位的皮肤发生氧化损伤，加速皮肤老化的进程，同时紫外线暴露可上调MMP的表达，导致胶原降解增加，减少Ⅰ和Ⅲ胶原的合成。全国健康营养调查采用横断面研究证实：用HRT治疗46～68岁妇女6个月后，治疗组皮肤的湿度、弹性、厚度均有所提高，而对照组无明显改变，暴露于紫外线和没有暴露于紫外线的人表皮的水合作用和皮肤弹力差异无统计学意义〔28〕。这表明自然老化和光老化都能用HRT 来治疗。有研究报道〔29〕应用植物雌激素可以减弱紫外线(UV)照射导致的皮肤炎症反应、免疫抑制及致癌性。槲皮素和大豆异黄酮可以明显减少由紫外线诱导的MMP基因的表达和随后的胶原降解〔30〕。局部应用脱氢表雄酮可以促进金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)-1的表达并减少MMP的合成而抑制胶原的分解，从而减缓皮肤老化〔31〕。不同剂量的雌激素受体拮抗剂ICI 182780作用于接受UV照射的雌性去毛小鼠，发现剂量相关性的免疫抑制增强〔32〕。McSorley等〔33〕将绝经后妇女作为研究对象，发现维生素C与雌激素的协同作用。维生素C作为电子供体，能迅速与氧负离子、OH离子、ROO离子反应，使自由基还原，延缓氧化损伤引起的机体衰老。

虽然HRT对延缓皮肤老化有益处，但由于HRT的不良反应，皮肤老化不是绝经妇女应用HRT的指征，HRT预防皮肤老化应视为治疗绝经期其他症状的附加好处。雌激素对皮肤的影响还取决于雌激素的种类、剂量及给药时间。目前关于HRT对皮肤影响的报道中采用双盲、对照方法者很少，而各采用了不同的雌激素、不同的给药途径和治疗方案，评价皮肤的方式也各不相同。局部用雌激素治疗有效〔5，9〕，然而应用的安全范围有待进一步研究。局部应用雌激素治疗皮肤老化安全性较高〔34〕，但必须掌握合适的应用面积、部位、激素浓度及持续用药时间等因素。关于孕激素对皮肤影响的研究还很少，有研究显示〔35〕绝经前和绝经后女性，外用2%浓度的孕激素软膏可增加皮肤弹性，降低皱纹。但其可靠性尚待研究。

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