蠕虫感染与过敏性和自身免疫性疾病

杨维平，田 芳，胡雪莉

寄生蠕虫通常以免疫逃避机制在感染宿主体内建立慢性感染。蠕虫感染后立即产生虫源性分子并促进先天性免疫和适应性免疫反应的过程和发展。蠕虫感染可以诱导调节性T细胞(Tregs)、调节性B细胞(Bregs)、树突状细胞(DCs)和巨噬细胞(AAMs)等活化，形成免疫调节网络，介导免疫抑制。从而在Th1型自身免疫性疾病和Th2型过敏性疾病中抑制寄生虫特异性损伤和与免疫无关的病理损伤。然而，一些寄生虫感染则促进或加重过敏反应[1]。本文主要介绍蠕虫感染诱导Tregs和Bregs，介导免疫抑制及其对免疫相关疾病影响的研究进展。

1 蠕虫免疫调控

蠕虫感染可引起Th2型为主的免疫反应，涉及的细胞因子主要是IL-3、IL-4、IL-5、IL-9、IL-10和IL-13。这些细胞因子介导免疫反应的典型特征是提高循环IgG抗体、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞水平[2]。在感染过程中，不同的蠕虫虫源分子包括蛋白质、脂类和多聚糖，无论是蠕虫表面抗原或是排泄分泌(ES)抗原都可以诱导机体免疫系统活化[3]。虫源性分子与宿主细胞的相互作用可导致宿主免疫反应向一种类型发展。虫源性分子可以诱导调控网络，下调适应性免疫。在诱导免疫抑制网络过程中，寄生虫可以通过诱导免疫调节细胞活化和产生细胞因子发挥抑制效应，从而影响其他免疫相关疾病[4]。然而，蠕虫感染与过敏性和自身免疫性疾病之间的调节机制尚无明确的结论。一些蠕虫感染可以预防或抑制这些炎性疾病[5]，而另一些蠕虫却加剧疾病的免疫病理损害[6]。

2 蠕虫诱导免疫调节细胞

2.1Tregs Tregs控制外周免疫反应，可能在自身免疫性疾病、感染性或过敏性疾病中发挥核心作用。根据Tregs的来源、功能和细胞表面标志物将其分为自然Tregs(CD4+CD25+Foxp3+)和可诱导Tregs(包括IL-10 Tr1细胞和在外周诱导的Foxp3+T细胞)两类[7]，而蠕虫感染诱导的CD4+CD25+Foxp3+Tregs是最主要的免疫调节细胞[4]。早期的研究已经表明在慢性寄生虫感染者体内存在Tregs。研究发现丝虫病淋巴水肿与Tregs表达的Foxp3、GITR(糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体相关蛋白)、TGF-β和CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4)有关[8]，而在肠道线虫(蛔虫，鞭虫)感染儿童，除T细胞为低反应，IL-10和TGF-β均为高水平[9-10]。同样，在血吸虫感染率较高的肯尼亚和加蓬，CD4+CD25+和CD4+CD25+FOXP3+T细胞的水平比未感染者高[11]。Wammes等的研究提供了寄生虫感染者Tregs抑制效应的证据[12]。在印度尼西亚的研究中，蠕虫感染者比健康者能更有效地诱导T细胞对疟原虫抗原和结核活菌苗(BCG)的应答，抑制T细胞增殖和产生IFN-γ。在一例马来丝虫病人发现分泌转化生长因子同源-2(TGH-2)，是一种TGF-β同源因子[13]。由于重组TGH-2可以结合哺乳动物TGF-β受体，所以认为它可以促进Tregs的产生，这已经在哺乳动物体内证实。另一项研究，比较马来丝虫感染与非感染宿主感染期幼虫和微丝蚴期的反应，感染宿主明显不能增加Foxp3和调控效应分子TGF-β、CTLA-4、程序性死亡1(PD-1)和ICOS(诱导共刺激分子)等的表达[14]。有关蠕虫感染动物模型中Tregs的作用已有多项研究报道。在小鼠感染血吸虫过程中，CD25+Treg细胞可以抑制寄生虫卵引起的病理损害[15]，鼠鞭虫肠道感染也有同样现象[16]。此外，CD25+Treg随着结合CD25和GITR抗体而耗竭，从而增强小鼠对棉鼠丝虫(Litomosoidessigmodontis)的免疫力[17]。已证实在寄生虫感染过程中随着Foxp3的表达，Tregs的数量逐渐增多。例如，彭亨布鲁线虫(Brugiapahangi)三期幼虫(L3)感染的BALB / c小鼠表现为CD4+CD25+T细胞随着Foxp3和IL-10基因的高表达而增多[18]。棉鼠丝虫慢性感染小鼠早期，Tregs介导的应答可杀灭和清除寄生虫[19]。慢性肠道多形螺旋线虫(Heligmosomoidespolygyrus)感染，在小鼠肠系膜淋巴结内的CD4+T细胞Foxp3的表达水平增高并明显增强CD4+CD25+Tregs的体外抑制活性[20]。用卵清蛋白(OVA)-TCR转基因D011.10小鼠，体外研究旋毛虫排泄/分泌产物(TspES)对T细胞活化的效果，分别加入TspESpulsed-DC+OVA孵育，结果表明存在高水平的Foxp3+表达的CD4+CD25+Tregs扩增。这些Tregs显示有抑制活性，并产生TGF-β。结果表明旋毛虫分泌产物在体外有诱导Tregs增殖的功能[21]。

2.2Bregs B细胞的免疫调节功能最早是在自身免疫反应中被发现的，Bregs在蠕虫感染中也具有重要作用。缺少B细胞可导致在曼氏血吸虫感染后增强Th2型免疫病理，在小鼠缺少FcγRs时也同样出现相似的免疫病理反应，这表明抗体的分泌与B细胞的功能之间的关系复杂[22]。Bregs在血吸虫感染中发挥重要作用，其活性与T细胞表面FasL表达增加和被激活的CD4+T细胞的凋亡有关[23]。尽管研究数据显示寄生虫感染后在抑制免疫病理方面有作用的B细胞对血吸虫有限制作用，但是B细胞对中性粒细胞和细胞内的利什曼原虫感染的除虫方面呈现负调节作用。因此，Bregs的调节也许代表了蠕虫调节更宽广的免疫机制。

在慢性炎性疾病中蠕虫是强有力的调节者，原因可能是蠕虫可以激活Bregs。相关证据是，曼氏血吸虫诱导的Bregs可以通过IL-10依赖机制减轻过敏反应。曼氏血吸虫感染促进腹膜的B1细胞和脾脏B细胞扩散，从血吸虫虫卵获得的低聚糖能够促进B细胞增殖并增加IL-10的分泌。多形螺旋线虫感染也能诱导Bregs，可减轻OVA引起的过敏性气道炎(AAI)。然而，在这一过程中只发现B2细胞群，并不包括产生IL-10的B细胞[24]。因此，认为蠕虫诱导的Bregs可能存在多种免疫调节机制。虽然这些结果都处于实验模型研究阶段，但“蠕虫疗法”为治疗慢性炎性疾病提供了一种新的越来越受欢迎的途径。评估人体寄生蠕虫诱导Bregs的作用和确定这些细胞对寄生虫引起的炎性疾病具有潜在的调节功能具有重要意义。研究报道，分泌IL-10的B细胞在蠕虫感染的多发性硬化症(EAE)患者体内成倍增加，并与减轻疾病的严重程度有关[25]。

3 Bregs负调节T细胞介导的自身免疫

Bregs的不同亚群在小鼠和人体中都已被发现，包括能产生抑制性细胞因子IL-10的B10细胞亚群。B10细胞对调控Tregs介导的炎症反应、抑制EAE、胶原性关节炎(CIA)和炎症性肠病(IBD)[26]具有潜在作用。在小鼠慢性血吸虫感染模型中，也证实存在与保护和防止过敏性反应有关的B10细胞[27]。此外，多形螺旋线虫感染小鼠诱导的B10细胞可以在IL-10的独立作用下抑制变态反应和自身免疫病[28]。

Yoshizaki等的研究还发现，依赖于IL-21和CD40与T细胞的同源相互作用是产生CD5+Bregs和IL-10的关键。这些信号在体外能够诱导B10细胞增加数百万倍，使B10细胞成为强有力的能够调节自身免疫病的效应细胞。除了B细胞受体的特异性，MHC-II的表达在B10细胞对EAE的调节性作用中也发挥着重要作用。此外，发现体外转移扩增的B10细胞仍可抑制EAE小鼠模型的症状。这项研究可为目前缺乏有效疗法的严重自身免疫性疾病的治疗提供一种新的有效方法。

对小鼠的抗原特异性炎症和依赖T细胞的自身免疫病有负调控作用的B10细胞数量并不多，在幼鼠中的比例为1%～5%[29]。但是在自身免疫的个体中数量增加，脾脏B10细胞的表型主要是CD1dhiCD5+，在体外条件下经竞争性CD40多克隆抗体或LPS诱导产生IL-10的B10前体细胞也是CD1dhiCD5+表型[29]。人和小鼠产生IL-10的B10细胞的主要功能是对炎症和自身免疫病进行负调控以及参与固有免疫和获得性免疫反应，但是在体内调控IL-10产生的信号仍然未知。B10细胞产生IL-10以及B10细胞调节抗原特异性免疫反应并不能引起系统性的免疫抑制。其机理仍然未知。在EAE小鼠模型研究发现，B10细胞分化为具有分泌IL-10功能性的成熟效应细胞，这些细胞在体内抑制自身免疫需要IL-21、CD40和T细胞的同源相互作用。然而，体外提供CD40和IL-21的受体信号可以促使B10细胞的形成并使其数量增加四百万倍，将这些细胞转移至具有自身免疫病症状的小鼠体内能够产生显著抑制功能的B10效应细胞，将体外B10细胞扩增并回输可为目前无法治疗的严重自身免疫性疾病提供有效的治疗[30]。

4 蠕虫感染对过敏性和自身免疫性疾病的影响

蠕虫感染引起的免疫抑制网络不仅有助于控制寄生虫，而且有利于宿主减少过敏性和自身免疫性疾病。流行病学分析研究支持蠕虫感染与过敏性疾病之间存在负相关[31-32]，包括感染的线虫，如似蚓蛔线虫和美洲板口线虫[33]。发现对感染似蚓蛔线虫和毛首鞭形线虫感染者驱虫治疗可增加皮肤对尘螨的反应[34]。动物模型研究证实寄生虫感染可以防止过敏性疾病，特别是呼吸系统炎症。例如，曼氏血吸虫感染的BALB/c小鼠对OVA诱导的实验性AAI有保护作用[35]。Dittrich等发现，慢性棉鼠丝虫感染抑制所有OVA诱导的AAI模型的病理改变[36]。此外，还观察到丝虫感染的OVA处理鼠与OVA对照鼠相比，脾脏和纵隔淋巴结中的Tregs数量明显增加。多形螺旋线虫感染过程中的AAI抑制涉及Tregs效应[37]。一些流行病学调查分析了寄生虫感染对不同自身免疫性疾病的保护性影响，如EAE和1型糖尿病(T1D)[38]。研究表明，慢性寄生虫感染者比未感染者的炎症性肠病(IBD)发病率低[39]。人类自身免疫性疾病动物模型实验表明，寄生蠕虫可以干预自身免疫性疾病。曼氏血吸虫感染显示有保护T1D[40]和减轻EAE的严重程度[41]，而感染多形螺旋线虫可抑制实验性IBD[42]。感染棉鼠丝虫可阻止NOD鼠糖尿病，其保护作用与增加Th2应答及Tregs数量增加有关[43]。比较研究旋毛虫和弓首蛔虫对炎性疾病的效果，结果旋毛虫抑制炎症[44]，而弓首蛔虫加剧炎症[45]。旋毛虫感染也能改善NOD小鼠自身免疫性糖尿病[46]和EAE的严重程度[47]。虫源性产物的免疫调节机制已被广泛研究，虽然大多数研究表明蠕虫感染具有抑制过敏性和相关自身免疫反应，但是一些研究出现了相反的结果。流行病学研究表明，感染弓首蛔虫、肝片形吸虫、钩虫、蛔虫或蛲虫没有保护作用，甚至增强过敏性反应[48]。一些实验研究也表明感染蠕虫对过敏有促进作用，如巴西日圆线虫(Nippostrongylusbrasiliensis)[49]和马来布鲁线虫(Brugia.malayi)[50]可诱发或加重过敏反应。寄生蠕虫感染与自身免疫性疾病之间的关系是复杂的，在蠕虫诱导或促进自身免疫反应方面尚缺乏证据[51]。

5 结 语

综上所述，蠕虫感染可诱导免疫细胞活化，产生细胞因子，形成免疫调节网络，介导免疫抑制，改善过敏性和自身免疫性疾病。然而，并非所有蠕虫普遍具有这种特性。蠕虫种类、是否正常宿主、寄生虫负荷、急性感染或慢性感染等可能是影响其结果的相关因素。研究蠕虫免疫调控与过敏性和自身免疫性疾病之间的免疫学关系，评估寄生蠕虫诱导调节细胞的作用，明晰免疫调节细胞在过敏性和自身免疫性疾病中的潜在作用与功能，阐明虫源有效分子诱导免疫抑制的途径与机制，对于探索过敏性和自身免疫性疾病防治的新策略具有重要意义。

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