基因治疗性研究的现状及其伦理学思考*

汪泽兴，管晓翔，杨国斌

（1南京大学医学院临床学院南京军区南京总医院肿瘤内科，江苏 南京 210002，wzx19840330@163.com；2南京军区南京总医院，江苏 南京 210002）

基因治疗伦理

基因治疗性研究的现状及其伦理学思考*

汪泽兴1，管晓翔1，杨国斌2**

（1南京大学医学院临床学院南京军区南京总医院肿瘤内科，江苏 南京 210002，wzx19840330@163.com；2南京军区南京总医院，江苏 南京 210002）

通过对基因治疗性研究的发展状况及现状分析研究，指出基因治疗存在的伦理问题：安全性问题，基因治疗与社会公正及基因治疗的合理性与必要性。并针对这些问题提出了以下解决措施：强化国家和政府理性调控的力度，建立健全安全监督机制，建立相关法律法规，约束基因治疗研究；提高基因治疗技术上的安全性研究；加强科学工作者的伦理责任意识，确保受试者的知情同意权、尊重人的自主性权利、遵守不伤害原则；以公正与公益的原则为出发点，尽可能避免商业因素的影响；强化对基因技术的社会约束。

基因治疗；安全性；伦理问题；医疗资源

1 基因治疗性研究的发展及现状

20世纪70年代，Aposhian明确提出了基因治疗（Gene Therapy）的概念。［1］1972年，Friedmann等提出了“用基因治疗的方法来治疗人类遗传疾病”的倡议。［2］但鉴于当时基因治疗人体试验远不可及，因而并未得到科学界的认可甚至在早期历史中受到冷落。［3］1980年7月，美国加州大学洛杉矶分校的Cline在既没有上报美国国立卫生研究院（NIH），也没有告知患者在参与试验的情况下，对2例患者进行了基因治疗。［4］

1989年，基因治疗性临床研究首先在美国获得FDA批准，1990年9月14日，一名年仅4岁的儿童成为了接受美国联邦一级政府批准基因治疗性研究的受试者。他患的是因腺苷脱氨酶缺乏引起的重度复合免疫缺陷综合征（ADA—SCID），该疾病为常染色体隐性遗传疾病，其原因是她继承了父母亲各自的一个缺陷基因，该基因通常不能正常表达腺苷脱氨酶（ADA）。经试验性临床治疗研究，两年后埃文斯血液内T细胞的数量接近正常水平，且ADA基因表达良好。［5］这是基因治疗性研究的典型病例，它通过插入一种表达目标蛋白质的目的基因而矫正一种单基因疾病。此后，在世界范围内，基因治疗临床研究获得政府批准。［6］

至今，癌症是接受基因治疗性临床研究最常见的疾病之一，全球超过六成的现行基因治疗的临床研究是针对癌症患者，其次为单基因疾病患者和心血管疾病患者。［6］腺病毒载体，逆转录病毒载体和裸质粒是临床研究中最常用的基因转移载体。2003年，中国批准基因临床试验产品用于临床试验性治疗研究。赛百诺基因技术有限公司生产的今提森（重组人p53腺病毒注射液，Gendicine）获准用于头颈部鳞癌的临床试验性治疗研究，尽管没有标准的III期临床研究数据，今提森是一种腺病毒载体，其中的E1（early protein 1，E1A and E1B）基因被人p53 cDNA基因替代，其实质是一种不可复制的病毒。［7］2005年，上海三维生物技术有限公司生产的安柯瑞（Oncorine）获准联合化疗用于晚期复发鼻咽癌的临床试验性治疗研究。相对前者，安柯瑞是一种条件复制性病毒，它是重构的E1B-55KD和E3域缺失的腺病毒5型，其可在p53缺陷的肿瘤细胞中增值从而导致肿瘤细胞溶解（Oncolysis）。［8］2012年，在欧盟Glybera被欧洲药品管理局（EMA）推荐用于治疗脂蛋白脂酶缺乏症（LPLD）患者，成为首个西方批准用于临床试验性治疗的基因治疗性研究药物。［9］Glybera亦是一种腺相关病毒载体，被设计在肌肉组织中表达脂蛋白脂酶。

尽管目前基因治疗临床试验结果远低于人们的预期，然而，由于近几年基因治疗性临床研究在应对严重遗传疾病方面取得了重大突破，在各国政府和生物技术公司的推动下，基因治疗临床试验愈发活跃。［10］

2 基因治疗性研究的伦理学思考

2.1 安全性问题

基因治疗性研究的一个重要课题是关于基因的表达水平，即在什么样的水平上进行基因表达，以及怎样表达。但采取什么样的基因表达对于患者是最理想的，目前仍然是一个无法解决的技术性难题。由于技术上的不确定性使其存在着一定的风险，具体表现在：①基因导入系统尚不完全成熟，载体结构不稳定，治疗基因难以准确到达靶细胞；②常见复杂性疾病是由多基因突变引起的，此类患者难以从基因治疗中获得预期的疗效；③外源基因在靶细胞表达的可控性差，基因随机地整合入受体细胞染色体，会不会引发突变、癌变、变性凋亡等严重后果，除技术自身上的不确定性外，基因治疗临床研究还存在诸多非技术性风险；［11］④表观基因受环境等诸多因素影响。

虽然基因疗法一直被认为是一种治疗多种疾病很有前景的临床治疗方法，但是，基因治疗存在着一定的风险，其治疗的安全性备受争议。1999年，美国亚利桑那州一名18岁患有重症综合性免疫缺陷病症少年在接受基因疗法的过程中不幸去世，震惊了科技界。随后，各国对基因治疗临床试验的资助大幅减少，临床试验数量增长的势头也受到较大遏制。尽管早在2003年，中国食品药品监督管理局批准基因药物p53用于治疗癌症的临床试验研究，但是由于缺乏Ⅲ期临床的数据，该疗法在欧洲和美国至今尚未获得批准。在经过20多年艰难历程，欧盟最终批准了Glybera治疗一种极其罕见的遗传性疾病-脂蛋白脂肪酶缺乏症（LPLD）。这是西方世界批准的第一个用于治疗性临床研究的基因治疗产品，这或许能成为基因治疗领域的又一个里程碑式的事件，然而由于这种疾病比较罕见，入组患者较少（27例），该产品的疗效及安全性仍饱受争议。

2.2 社会公正问题

基因治疗会引起卫生资源分配的公正问题。卫生资源是指一个国家向医疗卫生事业投入的人力、物力、财力和信息的总和。由于基因治疗产品的研发费用较高，因此，基因治疗产品价格也比较昂贵，且其疗效也是有限的，如Glybera被称为世界上最昂贵的药物，治疗费用约为120万欧元 （约合995万人民币）。不难想象，这种高昂的投入会占用大量宝贵的卫生资源，而且普通民众根本就不可能支付起高端医疗技术和治疗的费用，而这些占用大量卫生资源发展起来的高端医疗技术和治疗方法，则是有钱人享受的特权，这将加剧医疗卫生的社会不公。在我国卫生资源非常短缺的情况下，应该用多少卫生资源来研究与发展基因治疗这种高端的医疗技术和治疗方法，就成为我们必须认真思考的问题，也关系到卫生资源分配的公正问题。就我国而言，政府在卫生资源分配上应该把我国基本医疗保健，把城乡的基本医疗体系作为建设的重点，这也是构建和谐社会的重要基础之一。

2.3 基因治疗的合理性与必要性

生老病死与人类的进化同存，基因治疗也无法改变这一自然法则。［12］如此说来，尽管其初衷是善意的并会给人类带来一定的益处，基因治疗或许是一种违背自然规律的做法，其合理性及必要性也是值得思考的。需要进行基因治疗的人很少，但是研究和实施基因治疗却需要高额的经济支付，这样势必造成医疗资源需求转移。此外，基因治疗技术具有可能被用于非医疗目的的潜在风险，比如用于去掉不想要的基因，加入想要的基因，即用于人种的改造等。此外，相对常规治疗技术而言，由于基因治疗蕴藏着丰厚的商业利润，在巨大商业利润的驱动下，基因治疗技术有可能被人为滥用。

3 关于基因治疗伦理问题的理性思考

尽管基因治疗面临诸多伦理挑战，但是不能因此停滞不前，要尽可能发挥主观能动性去解决问题，发挥基因治疗的最大益处造福人类。我们可以从以下几点出发：①强化国家和政府理性调控的力度，建立健全安全监督机制，建立相关法律法规，约束基因治疗研究；②应尽可能提高基因治疗技术上的安全性研究；③加强科学工作者的伦理责任意识，应确保受试者的知情同意权、尊重人的自主性权利、遵守不伤害原则；④以公正与公益的原则为出发点，尽可能避免商业因素的影响；⑤强化对基因技术的社会约束。

4 总结

尽管基因治疗研究经历许多挫折，但是，这并不能让人们停止科研的脚步，毋庸置疑，随着生命科学和分子医学技术的飞速发展，由于基因治疗自身的优势，现在乃至将来，基因治疗仍然会是医学研究中的一个重要热点。然而，由于基因治疗的特殊性，对于基因治疗的相关伦理讨论也可能永远会继续下去。如何权衡好基因治疗的利弊，最大限度地消除其负面影响，使这门崭新且具有生命力的科学沿着健康的轨迹向前迈进并为人类造福将是我们医学伦理学的重要命题。

［1］Aposhian H V.The use of DNA for gene therapy the need，experimental approach，and implications［J］. Perspect Bio Med，1970，14（1）：98-108.

［2］Friedmann T，Roblin R.Gene therapy for human genetic disease［J］.Science，1972，175（4025）：949-955.

［3］Wolff J A，Lederberg J.An early history of gene transfer and therapy［J］.Human Gene Therapy，1994，5（4）：469-480.

［4］Sun M.Cline loses two NIH grants［J］.Science，1981，214（4526）：1220-1220.

［5］Sheridan C.Gene therapy finds its niche［J］.Nat Biotechnol，2011，29（2）：121-128.

［6］Wirth T，Parker N，Yla-Herttuala，S.History of gene therapy［J］.Gene，2013，525（2）：162-169.

［7］Peng Z.Current status of gendicine in China：recombinant human Ad-p53 agent for treatment of cancers［J］.Human Gene Therapy，2005，16（9）：1016-1027.

［8］Liang M.Clinical development of oncolytic viruses in China［J］.Curr Pharm Biotechnol，2012，13（9）：1852-1857.

［9］Melchiorri D，Pani L，Gasparini P，et al.Regulatory evaluation of Glybera in Europe-two committees，one mission［J］.Nat Rev Drug Discov，2013，12（9）：719-719.

［10］Naldini L.Medicine.A comeback for gene therapy［J］.Science，2009，326（5954）：805-806.

［11］张新庆.基因治疗风险中的非技术因素分析［J］.基础医学与临床，2005，（5）：392-396.

［12］黎莹.基因治疗的伦理问题［J］.现代营销，2012（7）：191.

〔修回日期2014-07-15〕

〔编 辑 李恩昌〕

Current Status and Ethical Thinking on Dene Therapy Research

WANG Zexing1，GUAN Xiaoxiang1，YANGGuobin2*
（1 College of Clinical，Nanjing University School of Medicine/Internal Medicine-Oncology，Nanjing General Hospital of Nanjing Military Command，Nanjing 210002，China，E-mail：wzx19840330@163.com；2 Nanjing General Hospital of Nanjing Military Command，Nanjing 210002，China）

Based on the development of gene therapy research and the present situation analysis，this paper pointed out the ethical issues of gene therapy，that is，the safety，the rationality and necessity of developing gene therapy.And then put forward the followingmeasures to solve these problems：strengthening the reason of the state and government regulation，establishing and improving the safety supervisionmechanism，establishing relevant state laws and regulations，constraints on gene therapy research；improving the safety of gene therapy technology research；strengthening ethical responsibility consciousness of scientific workers，ensuring that the subjects'informed consent and respecting their autonomy rights，adhering to the principle of do no harm；taking the principle of justice and public welfare as the starting point，avoid commercial factors asmore as possible；strengthening the social constraints of gene technology.

Gene Therapy；Safety；Ethical Issues；Medical Resources

R-052

A

1001-8565（2014）05-0631-03

2014-04-12〕

*南京军区医学科技创新项目（No.09MA085）；江苏省医学人文社会社会科学基金项目（No.JSYRKJ2010-B2-001）；江苏省“六大人才高峰”第六批项目资助计划

**通讯作者，E-mail：yanggb305@163.com