血液透析联合血液灌流清除血清β2微球蛋白、甲状旁腺激素疗效的Meta分析

曹汉华 马金强 浙江省衢州市柯城区人民医院肾内科 衢州 324000

血液透析是目前治疗肾功能衰竭的有效手段之一，但常规血液透析主要清除尿素氮、肌酐等小分子水溶性物质，而对中大分子物质如β2微球蛋白、甲状旁腺素等不能或很少清除，随着透析时间的延长，中大分子物质毒物在体内蓄积，从而引发皮肤瘙痒、中枢及外周神经病变等透析相关并发症，严重影响患者的生存质量。近年来，关于清除中大分子毒物的单中心、小样本研究较多，本研究主要评价血液透析联合血液灌流对于清除血清β2微球蛋白、甲状旁腺激素有效性。为此，笔者于2012年10月—2013年4月30日期间收集有关血液透析联合血液灌流清除血清β2微球蛋白、甲状旁腺激素的相关文献，进行Meta分析，并对血液透析联合血液灌流方案进行客观评价，以期为临床治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 研究设计 随机对照试验（RCT）。

1.1.2 研究对象 尿毒症维持性血液透析患者。

1.1.3 干预措施 均为：对照组为常规血液透析，每

周3次，每次4h；治疗组为血液透析联合血液灌流每周1次（先行灌流2h，再行单纯血液透析2h）、血液透析每周2次，每次4h。无论透析器和灌流器的生产厂家的是否相同，均可入组。

1.1.4 排除标准 ①研究对象为非维持性血透患者；②研究中每周血液透析总次数不符者；③研究中血液透析联合血液灌流治疗的次数及频率不符者；④研究中未设对照组者；⑤研究中临床观测指标单位不统一；⑥无法获得确切的统计数据及分组数据；⑦重复发表。

1.1.5 结局指标 血清β2微球蛋白、甲状旁腺激素。

1.2 检索策略

1.2.1 计算机检索 通过计算机检索中国知网（1979—2013.4）、维普数据库（1989—2013.4）、万方学位论文全文数据库、PUBMED、SPRINGER外文数据库、SCIENCE等数据库。

1.2.2 手工检索 手工检索国内各种医学期刊、专著以及会议资料和学位论文等。

1.2.3 检索词 以“尿毒症”、“血清β2微球蛋白”、“甲状旁腺激素”、“血液透析”、“血液灌流”、“终末期肾 病 ”、“ 肾 替 代 治 疗 ”、“ 血 液 净 化 ”、“Uremia”、“Serum β2 microglobulin”、“Parathyroid hormone”、Hemodialysis”、“Hemoperfusion”、“ESRD”、“Renal replacement therapy”、“Blood purification”为检索词检索。末次检索日期为2013年4月30日。

1.3 文献筛选和资料提取 由两名研究者独立严格按照纳入、排除标准筛选文献并对最终纳入文献的数据进行提取和交叉核对，如有分歧，通过协商解决或与相关专家讨论解决。提取资料包括：研究者姓名、研究地点、研究质量（随机方法、盲法、退出和失访）、设计类型和方法、研究过程的质量控制、研究对象的来源、样本量、年龄、透析时间、入选和排除标准、干预措施（干预及方法、时间、随访期等）、疗效评价标准、发表年代、发表期刊。

1.4 纳入文献的质量评价 按照Jadad量表[1]对随机对照实验（RCT）研究的报告进行质量评价，从随机方法、盲法设置、退出和失访等指标对文献进行评价。评分满分为5分，≤2为低质量文献，≥3为高质量文献。由两名研究人员独立进行评价，评分出现差异时经讨论决定。

1.5 统计学方法 应用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2统计软件进行Meta分析，绘制森林图。森林图图示内的异质性检验的统计量服从χ2分布，若P＞0.05，研究具有同质性，采用固定效应模型进行统计分析；若P＜0.05，研究具有异质性，则采用随机效应模型进行统计分析。本研究为计量资料，以尿毒症患者血清β2微球蛋白及甲状旁腺素清除率的平均差（MD）为评价指标，按α=0.05检验水准，两者均计算95%可信区间（CI）。以Meta分析结果的每个研究的效应量为横坐标，以效应量的标准误为纵坐标，利用RevMan5.2统计软件绘制漏斗图分析是否存在发表性偏倚。根据纳入研究质量，排除未使用盲法或盲法隐藏方案不清楚的试验后进行敏感性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 按照检索策略共查到相关文献1013篇，全部1013篇文章均来自电子数据库，手工检索出的文献均包含在内。根据纳入标准和排除标准，经逐一筛选、评价，最终纳入文献7篇[2-8]，均为中文文献，共306例尿毒症瘙痒症患者。

2.2 各纳入文献的基本情况及基线特征 见表1～2。

表1 纳入研究的基本情况及研究质量分析

表2 纳入研究的基线特征

2.2.1 纳入文献的基本情况 7个RCT[2-8]均为中文文献，发表时间在2009年—2013年，发表期刊均为中文期刊，研究设计类型均为RCT研究，7个RCT[2-8]均未描述诊断标准。

2.2.2 患者情况 7个RCT[2-8]共纳入306例患者，患者性别构成描述详细，年龄21～88岁，透析龄1～216 个月（其中 3 个研究未详细描述[2，5，8]）。

2.2.3 干预措施 治疗组均为血液透析联合血液灌流方案，对照组均为单纯血液透析治疗，具体方法及疗程见表2。

2.2.4 结局指标 6个RCT[2-3，5-8]观察治疗组和对照组对血清β2微球蛋白清除的疗效；7个RCT[2-8]均观察治疗组和对照组对甲状旁腺素水平清除的疗效。

2.2.5 随访情况 所有7个RCT[2-8]均未描述了随访情况、随访时间、复发例数等。

2.3 文献质量评估 纳入的7个RCT中有4个研究描述了随机方法[3-5，7]，但未描述盲法实施、退出及失访的情况，依据Jadad量表判定，评分均为2分，为低质量研究；其余 3 个研究[2，6，8]均未详细描述随机方法、盲法实施、退出及失访的情况，依据Jadad量表判定，评分均为1分，为低质量研究，详见表1。

2.4 血液透析联合血液灌流对尿毒症患者血清β2微球蛋白及甲状旁腺素的影响

2.4.1 血液透析联合血液灌流对尿毒症患者血清β2微球蛋白的影响 6个RCT[2，3，5-8]均报告了血液透析联合血液灌流对于尿毒症患者血清β2微球蛋白的影响情况，共纳入266例患者，其中治疗组134例，对照组132例。经异质性检验，χ2=188.54，P＜0.00001，I2=97%，各研究间具有异质性，选择随机效应模型，合并 MD=12.05，95%CI（1.31，22.79），P=0.03。研究显示治疗组血清β2微球蛋白清除率优于对照组，两组差异有统计学意义（P＜0.05）。见图1。

图1 血液透析联合血液灌流对血清β2微球蛋白清除率的影响（随机效应模型）

图2 血液透析联合血液灌流对血清甲状旁腺素清除率的影响（随机效应模型）

图3 血液透析联合血液灌流对血清β2微球蛋白清除率的影响发表偏倚漏斗图

图4 血液透析联合血液灌流对甲状旁腺素清除率作用发表偏倚漏斗图

2.4.2 血液透析联合血液灌流对尿毒症患者甲状旁腺素的影响 7个RCT[2-8]均报告了血液透析联合血液灌流对于尿毒症患者甲状旁腺素的影响，共纳入306例患者，其中治疗组154例，对照组152例。经异质性检验，χ2=1648.71，P＜0.00001，I2=100%，各研究间具有异质性，选择随机效应模型，合并MD=394.82，95%CI（-267.92，1057.56），P=0.24。研究显示两组差异无统计学意义（P＞0.05）。见图2。

2.5 发表偏倚的评估 本研究的漏斗图显示左右不对称，提示可能存在发表偏倚。导致发表偏倚的原因主要包括：阳性结果倾向、结局变量选择、语言的影响等因此有可能导致遗漏某些有价值的研究个例。见图3-4。

2.6 敏感性分析 由于本研究纳入试验方法学质量均较低，无一个试验详细描述盲法及分配隐藏，故未能进行敏感性分析。

3讨 论

血液透析技术是治疗慢性肾功能衰竭的有效手段之一，它能有效延长患者生命，但不能有效解决慢性肾功能衰竭患者高血压、皮肤瘙痒等诸多并发症，其原因与中大分子毒素堆积有关，中大分子毒素包括β2微球蛋白、甲状旁腺素、瘦素、肿瘤坏死因子、肾素、白细胞介素、血管紧张素等，而临床上常检测β2微球蛋白、甲状旁腺素，而血液灌流通过体外循环灌流器中吸附剂的吸附作用达到清除体内外源性或内源性物质的目的。目前大量的单中心、小样本研究均证实其对于体内内源性中大分子物质清除效果明显，对于缓解患者因中大分子、蛋白结合力高的物质体内蓄积引起的并发症有不同程度的缓解。

本文对血液透析联合血液灌流清除血清β2微球蛋白、甲状旁腺激素有效性进行荟萃分析。对照组予单纯血液透析、每周3次、每次4h；治疗组为每周2次血液透析、每次4h，每周1次血液透析串联血液灌流治疗（前2h为在透析器前串联灌流器治疗，后2h单纯血透治疗），结果提示血液透析联合血液灌流对血清β2微球蛋白清除率优于单纯血液透析组，而对血清甲状旁腺素清除方面无明显差异，这可能与文献质量及文献数量有关。所有纳入研究均未描述随访情况及不良反应发生情况，因此，本研究对于血液透析联合血液灌流安全性无从证实。

目前发表的相关临床研究的文献较多，但尚未发现关于本病的Meta分析的相关文献。

本次Meta分析存在的不足之处主要有：①无透析的具体操作、透析液生产厂家及透析液的生产批次等的影响；②多数研究未明确描述诊断标准，这给临床筛选研究病例带来很大的随机性，加之各研究无明确随访时间，从而使临床疗效的评价带有很大的主观性；③对于纳入的所有研究依据Jadad量表从随机方法、盲法及退出和失访三方面进行质量评价，评分为1～2分，一方面说明血液透析联合血液灌流清除血清β2微球蛋白、甲状旁腺激素这一领域，仍缺乏设计严谨、方法科学可靠的临床研究报告，另一方面，质量评分偏低主要是在文中未提及具体的随机分配方案和盲法的实施，这可能与医学期刊对论文的版幅要求、字数的限定有关。

综上所述，本次Meta分析结果显示，血液透析联合血液灌流在清除血清β2微球蛋白方面优于单纯血液透析，清除甲状旁腺激素与单纯血压透析疗效相当。对纳入研究的文献进行质量评价发现，血液透析联合血液灌流清除血清β2微球蛋白、甲状旁腺激素这一领域，仍缺乏设计严谨、方法科学可靠的临床研究报告，故所下的结论意义有限。由于纳入研究在相关并发症及随访方面不尽详细，故未予进行评价，进而无法判断其远期疗效，还需要大型、随机、多中心研究进一步证实。

［1］饶克勤.卫生统计方法与应用进展［M］.北京：人民卫生出版社，2008：264.

［2］王丽雅，王兆华，郭洪文，等.组合型人工肾清除中分子毒素的干预治疗［J］.泰山医学院学报，2009，30（02）：102-104.

［3］许敏昭，曾洪，吴瑞恩，等.组合型人工肾治疗尿毒症的效果观察及护理［J］.广西医学，2009，31（6）：802-804.

［4］史应进，王彩丽，董玉红，等.不同血液净化方法对慢性肾功能衰竭维持性血液透析患者血清甲状旁腺素和β2-微球蛋白的影响［J］.包头医学院学报，2011，27（2）：44-47.

［5］程永衡.不同血液净化方法对维持性血液透析患者血清β2-微球蛋白和甲状旁腺素清除率的探讨［J］.中国血液净化，2012，11（8）：433-435.

［6］李佳.组合型人工肾治疗糖尿病肾病所致尿毒症的临床观察［J］.中国现代药物应用，2012，6（10）：33-34.

［7］金东华，石永兵，沈华英，等.不同透析方式对老年尿毒症患者皮肤瘙痒的疗效［J］.中华老年医学杂志，2012，31（12）：1092-1096.

［8］王宏儒，鲍晓荣.不同血液净化方式对维持性血透患者尿毒素清除效果的观察［J］.中国中西医结合肾病杂志，2013，14（3）：215-218.