依托咪酯对中枢神经系统功能的调控

万芳

(武汉市医学科学研究所,武汉 430014)

依托咪酯对中枢神经系统功能的调控

万芳

(武汉市医学科学研究所,武汉 430014)

依托咪酯是一种目前临床常用的静脉麻醉药,其与中枢神经功能调控关系密切。该文总结了依托咪酯在手术中镇静催眠、精神疾病电休克治疗、手术后急性脑功能障碍、脑组织损伤、脊髓功能调控、记忆和遗忘、抗惊厥及癫等领域的研究应用现状,以期更好地应用于临床实践。

依托咪酯;脑;脊髓;电休克;记忆

依托咪酯是快速催眠性静脉全身麻醉药,主要适用于全身麻醉诱导和短时手术的麻醉,临床实践中也尝试复合其他药物用于全身麻醉的维持阶段。除麻醉作用外,目前诸多研究还发现依托咪酯具多种生物学效应,其中与中枢神经功能调控关系密切,笔者将这方面的研究现状综述如下。

1 依托咪酯与手术中镇静催眠

区域神经阻滞或椎管内麻醉期间患者一般神志清醒,即使麻醉效果再好,患者也难免会呈现紧张和焦虑状态,从而引发一系列不利的生理和心理变化。因此,该类手术期间给予适当的镇静催眠实属必要。临床实践中经常采用的镇静药物有哌替啶、芬氟合剂、地西泮、丙泊酚、咪达唑仑等,但这些药物各有优缺点。

依托咪酯属于快速作用的静脉麻醉药,在一次臂-脑循环时间内患者可迅速入睡,患者清醒也迅速,且对呼吸和心血管系统无明显抑制作用[1]。因此依托咪酯用于区域神经阻滞或椎管内麻醉时患者的镇静催眠效果满意,但在麻醉中应加强监测,控制用药总量和注药速度[2-3]。蒋奕红等[4]采取效应室浓度靶控输注的方法应用依托咪酯乳剂对椎管内麻醉患者行清醒性镇静,更方便地获得预期镇静状态与清醒时间。刘礼军等[5]发现:靶控输注依托咪酯镇静脑电双频指数(bispectral index,BIS)降低50%时的半数有效血浆靶浓度(Cp50)为(551±17)ng·mL-1;意识消失的Cp50和Cp95分别是(337±11)和(397±13)ng·mL-1。依托咪酯经腹外侧视前核的γ-氨基丁酸(gammaaminobutyric acid,GABA)能神经元通路产生镇静催眠作用[6],其机制与增强谷氨酪酸的作用、抑制GABA的摄取、进一步抑制钙离子(Ca2+)和钠离子(Na+)通道有关[7]。

2 依托咪酯与精神疾病电休克治疗

依托咪酯可提供安全与足够深度的镇静且血流动力学稳定,已经广泛用于精神科无抽搐电休克(modified electroconvulsive therapy,MECT)治疗时的镇静。老年精神疾病患者身体状况特殊,行MECT时选择合适的麻醉药务必谨慎。相对而言,依托咪酯用于静脉麻醉,在老年患者及伴有心血管疾病患者的麻醉应用中更显优势[8]。杜保伦等[9]通过与丙泊酚比较,发现依托咪酯能更好地维持老年精神疾病患者MECT期间的血流动力学稳定,对应激所致的心血管反应具有更好的抑制作用,能更有效地降低麻醉的意外和风险,从而提高治疗期间的安全性。因此,依托咪酯脂肪乳剂是老年精神疾病患者选择MECT时比较理想的麻醉药。

丛伟东等[10]研究发现,依托咪酯不仅提高丙泊酚麻醉后MECT治疗运动发作时间不良的精神分裂症患者的发作时间,减少注射疼痛,而且与增加电量延长发作时间相比,认知损害程度更低,但须注意治疗后苏醒期间患者的躁动与谵妄。赵建军等[11]认为,依托咪酯对MECT患者苏醒过程中急性谵妄的影响小于丙泊酚。在MECT时麻醉药物对脑癫 波发作有不同程度的抑制作用。冯鹏玖等[12]比较依托咪酯与丙泊酚对MECT患者脑癫 波发作的影响,发现丙泊酚(2 mg·kg-1)抑制作用强于依托咪酯(0.3 mg·kg-1)。可见,依托咪酯与丙泊酚用于MECT时镇静各具特色。

3 依托咪酯与手术后急性脑功能障碍

手术后谵妄(postoperative delirium,POD)和手术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction, POCD)均是手术后急性脑功能障碍的表现形式。研究显示,依托咪酯静脉麻醉时患者苏醒期躁动(emergence agitation,EA)的发生率较高[13]。EA是苏醒后即刻发生的精神错乱,其常是POD的先兆[14]。王玲玲[15]发现,依托咪酯全凭静脉麻醉能增加老年骨科患者的POD发生率,但其具体作用机制尚不清楚,可能与中枢神经递质改变、中枢去甲肾上腺素和乙酰胆碱等神经递质间作用失衡、手术中全身炎症反应较重及血-脑脊液屏障通透性增加等因素有关。

POCD是指手术前精神状态正常的患者在接受麻醉手术后数日、数周或数月出现记忆力、注意力及定向力等多方面的异常状态。POCD干扰了患者手术后恢复并延长其住院时间,严重时可以极大地影响患者出院后的生活质量。研究认为POCD与麻醉方法和麻醉药物的选择有关[16]。战海燕等[17]通过临床观察发现:老年骨科患者手术后1,7 d POCD发生率丙泊酚对照组分别为26.7%和13.3%,依托咪酯诱导组分别为30%和10%,依托咪酯诱导/维持组分别为25.5%和12.9%,因此认为依托咪酯麻醉对老年骨科患者早期POCD的影响与丙泊酚相似。魏兵华等[18]临床观察结果表明:与异丙酚类似,依托咪酯静脉诱导用于老年患者,在手术后苏醒的早期阶段均会出现短暂认知功能改变。与此相反,冯舒韵等[19]研究显示:单纯应用依托咪酯进行麻醉对老年大鼠认知功能无明显影响。诸多文献报道依托咪酯可引起老年患者手术后出现短暂性认知功能减退,但是在大脑快速发育期接受不同剂量的依托咪酯是否可以造成其以后再学习、记忆等方面的认知功能障碍,笔者尚未见报道。实验研究虽为认知麻醉药物对手术后急性脑功能的影响提供了重要线索,但其是否可以直接推论于人类大脑尚需研究论证。

4 依托咪酯与脑组织损伤

COLD等[20]研究早已发现依托咪酯能够降低颅内压,抑制缺氧后的代谢亢进,减少高能磷酸盐的消耗,防止有害物质的释放,从而达到脑保护作用。后续研究发现依托咪酯联合芬太尼或氯胺酮对大鼠皮质和海马脑片的体外脑缺血损伤具有保护作用,但这种联合作用对脑缺血损伤却不具有协同作用[21]。沈永倩等[22]通过实验也得出依托咪酯对大鼠海马皮质、海马脑片缺氧性损伤具有一定的保护作用,其可能机制与通过GABAA受体介导和降低细胞内Ca2+负荷有关。范议方等[23]研究结果表明,在大鼠局灶性脑缺血前给予临床常规剂量的依托咪酯也可显著降低脑梗死容积,有效地减轻脑缺血损害。依托咪酯能够有效地抑制突触前神经递质谷氨酸和GABA的释放,这提示在突触前水平依托咪酯已经通过下调突触传递而使整个大脑皮质处于低水平的兴奋/抑制平衡状态[24],从而保护脑组织。在大鼠全脑缺血-再灌注损伤期间,依托咪酯激发大鼠海马抗凋亡基因Bcl-2高度表达,导致Bcl-2蛋白高表达,与此同时却显著降低Bax和Caspase-3蛋白的表达[25]。依托咪酯预处理发挥脑神经保护作用可能与以上作用机制有关。

近年来,依托咪酯后处理也被证实具有显著的脑保护作用。在大鼠脑缺血以后再给予依托咪酯后处理,模仿缺血后处理,可以极大地减轻缺血-再灌注损伤后继发的氧化应激反应,抑制氧自由基的大量产生,增强细胞自身的抗氧化能力,从而有效发挥对脑缺血-再灌注损伤的保护作用;同时,依托咪酯也可能通过调节凋亡相关蛋白的表达水平,从而抑制脑神经细胞凋亡而起脑保护作用[26-28]。

5 依托咪酯与脊髓功能调控

脊髓急性损伤后功能的丧失与继发性缺血缺氧损害密切相关,防止或减轻继发性损害是避免脊髓组织不可逆性损伤的关键。研究已经表明,依托咪酯依靠抑制细胞膜脂质过氧化,降低一氧化氮和黄素腺嘌呤氧化酶的合成,达到显著促进脊髓撞击伤后运动功能恢复的效果;而且,依托咪酯对高血糖所致脊髓氧化应激同样具有理想的神经保护作用[29-30]。与丙泊酚相比,在急性脊髓损伤早期临床常用剂量的依托咪酯已经能够显著抑制脊髓损伤区域的炎性递质水平[31]。

研究发现,依托咪酯对兔主动脉阻断脊髓缺血性损伤具有良好的保护作用,其机制与依托咪酯可有效抑制脊髓损伤区域氧化应激反应和调节金属离子稳态平衡有关[32]。姚玉笙等[33]改变传统给药方式,向腹主动脉阻断部位远端灌注一定剂量的依托咪酯乳剂,结果脊髓缺血-再灌注损伤显著减轻,其保护作用可能与抑制局部炎症反应有关。

目前已知脊髓下行激活通路是启动和调控随意运动的重要途径。郑超等[34]通过7～14日龄新生大鼠脊髓切片运动神经元(motoneuron,MN)细胞内记录技术,观察依托咪酯对MN电刺激脊髓同侧腹外侧索(ventrolateral funiculus,VLF)诱发兴奋性突触后电位(excitatory postsynaptic potential,EPSP)(简称VLFEPSP)的作用,发现依托咪酯对下行激活的突触传递及介导VLF-EPSP的谷氨酸受体呈现浓度相关的兴奋或抑制作用;同时进行受体机制分析,结果显示低浓度的依托咪酯对VLF-EPSP及其N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)和non-NMDA受体成分具有兴奋或抑制的双向效应,而临床浓度或高浓度的依托咪酯则只产生抑制作用。这些发现将有助于更深入认识依托咪酯对脊髓组织发生作用的确切机制。

6 依托咪酯与记忆和遗忘的关系

经历依托咪酯麻醉的患者在手术后几小时内学习与记忆功能受到了一定程度的影响[35]。冯春生等[36]研究结果也显示依托咪酯可通过激活大鼠海马GABAA受体,从而抑制长时程增强的形成,最终影响学习和记忆功能。蒋晖等[37]研究结果也支持这一观点。研究进一步证实:苯二氮 类受体和GABAA受体可能是依托咪酯致小鼠遗忘作用的重要靶位[38-40]。除以上作用靶位,依托咪酯产生遗忘作用可能还有其他作用位点,有待进一步研究。研究发现:依托咪酯可使幼年大鼠的空间学习记忆能力降低,其机制可能与降低海马碱性成纤维细胞生长因子和钙离子/钙调素依赖性蛋白激酶表达有关[41]。

7 依托咪酯与抗惊厥及癫的关系

惊厥是临床常见的一种症状,它是由于中枢神经系统过度兴奋而引起的骨骼肌不由自主和不协调的抽搐,若不及时控制其后果严重。目前临床应用的抗惊厥药巴比妥类、地西泮、水合氯醛、硫酸镁、硫喷妥钠等多有不同程度的呼吸或循环抑制作用,有的作用时间较长,常与惊厥后期的“抑制相”叠加而加重抑制。依托咪酯起效快且强、维持时间短,同时对呼吸和循环抑制轻,其极有可能成为一种理想的新型抗惊厥药。孟晶等[42]动物实验结果提示:依托咪酯对小鼠遭受电刺激、士的宁、NMDA及利多卡因诱发的惊厥均有拮抗作用;其作用机制极其复杂,可能与NMDA受体、甘氨酸受体、GABAA受体等有关。

张艳华等[43]采用CT脑灌注成像技术,观察依托咪酯对癫 患者脑灌注的影响,发现依托咪酯可以增加患者双侧丘脑区、基底神经节后部以及海马区脑血流量(cerebral blood flow,CBF),癫 和非癫 半球的基底神经节后部CBF存在显著性区别;这提示依托咪酯可能会增强脑癫 区域的CBF,其机制有待进一步研究。

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DOI 10.3870/yydb.2014.12.021

R971.2;R969

A

1004-0781(2014)12-1620-04

2014-02-12

2014-04-09

万芳(1976-),女,湖北武汉人,主治医师,硕士,主要从事药学研究工作。电话:(0)13707191291,E-mail: whengen@126.com。