碘造影剂肾病的发病机制及防治进展*

段绍斌，刘娜，刘改灵，徐俊

(中南大学湘雅二医院肾内科、中南大学肾病研究所湘雅二医院肾干细胞研究室、湖南省肾脏疾病血液净化重点实验室，长沙 410011)

·特约稿·

碘造影剂肾病的发病机制及防治进展*

段绍斌，刘娜，刘改灵，徐俊

(中南大学湘雅二医院肾内科、中南大学肾病研究所湘雅二医院肾干细胞研究室、湖南省肾脏疾病血液净化重点实验室，长沙 410011)

碘造影剂肾病是X线造影剂使用后的严重并发症之一,发病机制尚不清楚,大部分学者认为其主要与肾缺血、造影剂的直接肾毒性及氧化应激等有关,目前缺乏有效的防治方法。该文综述了碘造影剂肾病的发病机制及防治的最新进展。

造影剂；肾病,造影剂；损伤,肾,急性

[编者按]随着CT增强检查、动脉造影和动脉介入治疗等影像学诊断及治疗的快速发展和广泛应用,对比剂在临床心血管介入中心和放射科的应用越来越多。在全球高血压、糖尿病发病率不断攀升和人口日益老龄化背景下,对比剂肾病发生率显著升高。为了指导临床科学使用对比剂,加强临床对对比剂肾病的防范意识,本刊邀请多年从事心血管介入治疗工作的郭小梅教授撰写了“对比剂肾病的现代防治”,并已刊登在《医药导报》2013年第8期第979～981页。本期邀请段绍斌教授等撰写“碘造影剂肾病的发病机制及防治进展”,以飨读者。同时我们热忱欢迎广大读者、作者积极参与对比剂的合理使用和对比剂肾病的防范研究,以及对比剂肾病典型病例的讨论,并踊跃投稿。

随着CT增强检查、动脉造影和动脉介入治疗等影像学诊断和治疗的快速发展,造影剂肾病(contrastinduced nephropathy,CIN)已成为院内获得性急性肾损伤的第三大病因,发病率仅次于肾灌注不足和肾毒性药物,约占全部病例的11%[1-3]。在多个高危因素同时并存的人群中,其发病率高达50%[4]；CIN一旦发生,不但增加患者病死率,还增加其他疾病的发生率,延长住院时间,增加患者的治疗费用。目前CIN发病机制尚不清楚,等渗和低渗造影剂肾毒性评价尚有争议,除水化疗法外,指南尚未推荐确切有效的药物预防CIN[5-6]。CIN已经成为放射学家、心脏病学家和肾脏病学家共同关注的问题。因此,研究CIN的发病机制及预防措施具有重要的科学价值。笔者就碘CIN的发病机制及防治做一综述。

1 CIN的定义及特征

碘造影剂又称对比剂,根据渗透压分为高渗对比剂、等渗对比剂、低渗对比剂。高渗对比剂以泛影葡胺、碘酞酸盐为代表,为离子型单体,其渗透压为血浆渗透压的5～8倍。低渗对比剂又可分为离子型和非离子型对比剂,前者以碘海醇、碘普罗胺、碘帕醇为代表,后者以碘克酸为代表,其渗透压为1 344～2 385 kPa；等渗对比剂以碘克沙醇(威视派克)为代表,为非离子型二聚体,其渗透压与血浆渗透压相同,渗透压为748 kPa。2011年欧洲泌尿生殖放射协会(European Society of Urogenital Radiology,ESUR)造影剂安全委员会将造影剂肾病定义为:排除其他原因的情况下,血管内使用造影剂3 d内出现的肾功能损害(血清肌酐值较基础值升高＞25%或增加44 μmol·L-1)[5]。而2012年《改善全球肾脏病预后指南》(Kidney Disease:Improving Global Outcomes, KDIGO)将造影剂诱导的急性肾损伤(contrast-induced acute kidney injury,CI-AKI)定义为:48 h内血肌酐值较基础值增加26.5 μmol·L-1或升高至基线值的1.5倍以上(当基线已知或推测该项改变发生在过去1周以内)或尿量＜0.5 mL·kg-1·h-1持续6 h以上[6]。其特点为将造影剂肾病分为Ⅲ级,诊断时间为48 h～7 d。

2 CIN的发病机制

CIN的发病机制尚未完全清楚,目前的指南及专家共识认为其主要与肾缺血、造影剂的直接肾毒性及氧化应激等有关[3,7-10]。

2.1 肾髓质缺血缺氧 动物实验中发现静脉注射造影剂后肾血管出现短暂的扩张,随后肾脏血管,尤其是肾髓质部位血管出现强烈收缩,即所谓的“双相效应”[9]。肾血管短暂舒张与肾皮质的“窃血作用”有关,即血流从本就相对缺氧的肾髓质分流向肾皮质。导致肾脏血管持续收缩的原因可能是由于缩血管因子(如腺苷、内皮素)在注射造影剂后显著升高,而一氧化氮、前列腺素等血管舒张因子的表达和释放显著减少,导致肾脏血液灌流不足。肾血管持续收缩导致肾脏处于缺血缺氧状态,同时引起肾血流重新分配,血流从肾髓质流向肾皮质,加重了肾髓质缺血缺氧。此外,由于造影剂的渗透性利尿作用,使得外髓质部钠的吸收及运送增加,肾髓质代谢负担加重,更加剧了肾髓质缺血缺氧性损伤。

2.2 碘造影剂对肾小管上皮细胞的直接毒性 几乎所有含碘造影剂对肾小管上皮细胞均可产生直接的化学毒性,病理形态学表现为上皮细胞空泡样变性,其损伤机制为造影剂破坏肾小管细胞线粒体膜的完整,干扰细胞的氧化代谢,钙离子重新分布等。碘造影剂对肾小管上皮细胞的毒性不仅与碘的剂量有关而且与碘的作用时间有关[11]。另一方面,临床研究也证实,CIN时尿液中N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶[12-13]、白细胞介素18[14-15]、中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白[16]、肾脏损伤分子1[17-18]等肾小管损伤标志物明显增多。另外,肾小管直接毒性还可导致渗透性利尿和肾性贫血；尿酸的沉积和Tamm-Horsfall蛋白堵塞肾小管从而加重肾组织损伤。

2.3 氧化应激 大量研究已证实造影剂可通过多种途径生成较多的活性氧(reactive oxygen species, ROS),从而增强氧化应激。ROS在CIN发病机制中的作用受到广泛重视。本课题组动物实验发现大鼠肾组织匀浆氧化应激指标丙二醛、黄嘌呤氧化酶活性显著增加,抗氧化指标超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶明显下降。丙二醛、黄嘌呤氧化酶的活性与造影剂所致的肾小管损伤分数成显著正相关。ROS还可作为细胞内信使,活化SAPK/JNK、p38 MAPK等信号传导通路间接导致细胞损伤。最新研究表明,氧化应激也可通过线粒体途径介导对比剂诱导的肾小管上皮细胞凋亡[8-9,19-21]。

2.4 碘造影剂的渗透压和黏度 大部分学者认为造影剂的渗透负荷是导致造影剂不良反应和CIN发生的重要因素；低渗或等渗造影剂的临床应用较高渗造影剂更为安全,特别对于并发有CIN高危因素的患者[5-6]。然而关于等渗和低渗造影剂的比较,目前尚有争议。ASPELIN等[22]的NEPHRIC实验中对动脉内应用碘海醇和碘克沙醇的129例慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)和糖尿病患者进行了比较,结果表明低渗造影剂(碘海醇)组CIN发生率(26%)显著高于等渗造影剂(碘克沙醇)组CIN发生率(3%)。JO等[23]的RECOVER实验中,对275例CKD患者进行了评估,结果显示在相同的亚组(例如糖尿病肾病的患者)中碘克沙醇的肾毒性明显小于碘克酸的肾毒性。但是GUL等[24]对275例接受冠状动脉造影检查的患者进行的研究表明碘克沙醇的使用并不优于碘帕醇。从生理学的角度对等渗和低渗对比剂肾毒性的争议解释:肾实质内容易发生CIN的区域渗透压1 031～1 547 kPa与血液的渗透压748 kPa并不相等。低渗造影剂相对于血浆为高渗,但在肾脏中却相当于等渗或稍高渗,可以使肾小管的重吸收减少,并产生利尿作用,使造影剂在肾小管内得到稀释,某种程度上保护了肾小管[9]。反之等渗造影剂相对于血浆是等渗的,但却低于肾实质内的渗透压,导致肾小管的重吸收加重,使得肾小管中的造影剂变得非常黏稠,甚至堵塞肾小管,反而加重肾小管损伤[25]。另一方面,等渗造影剂虽然渗透压相比其他类型造影剂较低,但它具有很高的黏度。造影剂的高黏滞度可减慢肾血管血流速度,延长造影剂的肾脏滞留时间,加剧肾缺血损伤。造影剂的这种黏滞度作用在肾小管中更为明显,不仅延长了肾小管直接毒性的作用时间,同时增加了肾小管堵塞的可能性[26]。本课题组的动物实验发现,在高胆固醇血症环境下,高渗造影剂肾毒性明显高于等渗和低渗造影剂,而等渗和低渗造影剂的肾毒性无明显差异[27]。

综上所述,碘造影剂渗透压和黏度参与CIN的发病机制,建议高危患者造影检查时尽量选择等渗或低渗对比剂。

2.5 其他 其他因素如细胞内钙超载、免疫机制等也可能参与CIN的发病过程[9]。

3 预防策略

当高危人群需要行CT增强检查、动脉造影和动脉介入治疗等影像学诊断和治疗时,首先明确有无检查的临床必要性以及是否有其他不需要应用碘对比剂检查的替代方法。如果必需使用碘对比剂行相关检查,应当采取预防措施。

3.1 对介入诊疗的患者进行CIN风险评估,及早发现高危人群 首先评估患者是否存在如下危险因素如:年龄＞70岁、CKD患者肾小球滤过率＜60 mL·min-1·(1.73 m2)-1、心力衰竭Ⅲ或Ⅳ级(NYHA分级法)、急性心肌梗死(24 h内)、糖尿病、低血容量、肾毒性药物的使用,不明原因的急性肾衰竭、球囊反搏、贫血等,然后评估高危患者发生对比剂肾病的可能概率。HUNG等[28]研究者建立经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)患者的危险因素风险评估模型,若危险因素积分≥16分,则PCI时CIN的发生率高达57.3%,血液透析风险为12.6%。糖尿病患者冠状动脉造影时,对比剂剂量/肾小球滤过率之值＞3.1,是CIN发生的独立危险因素[29]。

3.2 水化疗法 水化疗法因其有效且易操作性而成为目前广泛接受和应用的的预防CIN的方案。水化可通过补充血容量来增加肾血流量和改善肾脏灌注,稀释造影剂浓度,降低肾素-血管紧张肽系统的活性,抑制抗利尿激素的分泌,减轻造影剂引起的血流动力学的变化,从而减少造影剂滞留肾脏的时间；同时,有效的水化性利尿导致肾内前列腺环素的产生增加,可引起肾髓质相应区域血管舒张,发挥神经激素的有益效应。另外,碳酸氢钠可碱化尿液、减少自由基的产生、清除活性氧、增加尿量,从而降低CIN的发生率。《ESUR指南》[5]和《KDIGO指南》[6]推荐使用下列方法来预防对比剂肾病:等渗氯化钠或碳酸氢钠扩容(1A),口服N-乙酰半胱氨酸和静脉输等渗的晶体溶液扩容(2D)；不推荐使用口服扩容预防对比剂肾病(1C)。如果使用0.9%氯化钠溶液化,推荐造影前后6 h持续以1.0～1.5 mL·kg-1·h-1的速度静脉补液。

3.3 血液净化和CIN的预防 碘造影剂使用后立即行血液透析可以清除体内造影剂,但不能预防CIN的发生,因此《KDIGO指南》不建议使用血液透析或血液滤过清除造影剂来预防CIN的发生。《ESUR指南》不推荐血液透析预防CIN,但极高危患者(CKD5期和ICU患者)使用对比剂后可以采用血液滤过来预防CIN[5-6]。

3.4 正确选择对比剂 首先选择对比剂的种类:《ESUR指南》和《KDIGO指南》均提示高危患者血管造影检查时,建议选择等渗或低渗对比剂[5-6]；而《德国国家医疗指南》、2010年《德国肾动脉狭窄诊断指南》、2007年匈牙利肾脏学会、2007年美国肾脏基金会(Kidney Disease Outcomes Quality Initiative,K/DOQI)、2004年挪威肾脏学会、2004年德国心脏学会、2004年法国放射学会在高危患者中直接推荐使用等渗对比剂。其次选择对比剂剂量:目前研究认为没有绝对安全的对比剂剂量,对于所有患者均应选对比剂最小剂量用于临床诊断；推荐标准剂量以对比剂含量(碘1 g)适合于(或等同于)估计肾小球滤过率1 mL·min-1,或对比剂容量/肌酐清除率比值＜3.7。最后,选择对比剂的应用时间,对比剂应用间隔时间为2周,如果不能间隔2周时间,应在临床允许的情况下尽可能延长间隔时间。

4 结束语

CIN是介入诊疗应用对比剂后发生的严重并发症之一,增加晚期心血管事件、死亡及透析的风险。目前尚无有效的治疗方法,关键在于预防。因此,研究CIN的发病机制,寻找有效的造影剂肾病的预防方法,尽可能减少CIN的发生,对临床实践具有重要的指导意义。

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DOI 10.3870/yydb.2014.04.001

R981.1;R256.5

A

1004-0781(2014)04-0415-04

2013-06-13

2013-09-02

*湖南省科学技术厅科技攻关资助项目(2010FJ6008)；湖南省发展和改革委员会资助项目(2012-1493)

段绍斌(1966-),男,湖南新化人,教授,博士,研究方向:急性肾损伤、慢性肾脏病、干细胞移植治疗肾脏疾病的基础和临床研究。电话:0731-85295000,E-mail：duansb528@hotmail.com。