单核巨噬细胞与动脉粥样硬化关系研究进展

蒲强红，吕秋菊，李静华

(1.乐山职业技术学院;2.乐山市人民医院，四川乐山 614000）

动脉粥样硬化是一种病因复杂的心血管病变，常累及冠状动脉、脑动脉、肾动脉、下肢动脉等全身多处血管。动脉粥样硬化性疾病，如冠心病、脑卒中，是中国人群死亡的主要原因。血管内皮细胞、单核细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞、淋巴细胞等多种细胞共同参与动脉粥样硬化斑块的发生发展，但是众多研究显示单核巨噬细胞可能对斑块的发生发展起着关键性作用［1，2］。故该文对单核巨噬细胞对动脉粥样硬化斑块的发生发展进行综述。

1 内膜中脂蛋白的蓄积与修饰

虽然动脉粥样硬化的起始步骤仍存在争论，但动物实验结果提示内皮下脂蛋白沉积可能是起始步骤。多种动脉粥样硬化的危险因素，如高脂血症、高血压、高血糖、吸烟等，引起血管内皮细胞损伤，多为内皮细胞功能性紊乱，可能亦有内皮细胞结构性损伤［3］，损伤的内皮细胞对低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL）的通透性增高，导致LDL以穿胞方式通过内皮细胞层，这些LDL与内膜下蛋白聚糖结合，打破LDL进出内皮细胞平衡，从而蓄积于内膜。与蛋白聚糖结合的LDL易发生氧化修饰或其他化学修饰，修饰的LDL目的是与血液中正常LDL的区别，以便巨噬细胞识别、吞噬、清除。目前认为内皮细胞释放还原型辅酶Ⅱ氧化酶(NADPH oxidase）、巨噬细胞产生的脂质加氧酶(Lipoxygenase）、髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO）都参与氧化修饰LDL。

2 单核细胞的招募——单核细胞滚动、黏附、迁移

正常内皮细胞具有抗血液细胞黏附作用，但沉积于内皮下的氧化型低密度脂蛋白(oxidative low density lipoprotein，ox-LDL）需要血液中单核细胞迁移入病灶部位吞噬清除，故ox-LDL增加内皮细胞与单核细胞的黏附［4，5］。

ox-LDL激活内皮细胞后，内皮细胞上调表达细胞黏附分子:E-、P-选择素;此外，血液中单核细胞亦被血液中炎症因子激活且大量表达L-选择素。E、P、L-选择素通过其凝集素结构域识别结合其特异性配体——含唾液酸化路易斯寡糖的糖蛋白，如P选择素糖蛋白配体-1(P-selectin glycoprotein ligand-1，PSGL-1），E 选择素配体-1(P-selectin glycoprotein ligand-1，ESL-1），从而引发单核细胞与血管内皮细胞间最初的滚动性黏附(一种非牢固性黏附）［6］。该黏附使得血液循环中单核细胞从血流中心游向血流边缘，并且在活化的内皮细胞表面不断翻滚并不时黏附在其表面上，但滚动性黏附是一种非牢固性黏附，不足以导致单核细胞跨过内皮细胞层迁移入内膜。如果单核细胞与内皮细胞没有发生牢固性黏附，则单核细胞将重新返回血流中。

完成牢固性黏附需要整合素家族与免疫球蛋白超家族黏附分子相互作用。沉积于内膜的ox-LDL促进内皮细胞释放多种炎症介质，如单核细胞趋化因子-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1，CCL-2），趋化因子-5(chemkine ligand-5，CCL-5），肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α），白介素-8(interleukin-8，IL-8），巨噬细胞游走抑制因子(macrophage migration inhibiting factor，MIF）等［7，8］。炎症介质通过旁分泌或自分泌方式一方面促进内皮细胞上调表达免疫球蛋白超家族黏附分子，如血管细胞间黏附分子-1(vascular cell adherent molecule-1，VCAM-1）、细胞间黏附分子-1(intercellular adherent molecule-1，ICAM-1）［9］。另一方面，炎症介质结合单核细胞膜上受体，如趋化因子受体-2(chemokine receptor-2，CCR2），趋化因子受体-5(chemokine receptor-5，CCR5），CXC 趋化因子受体3(CXC chemokine receptor-3，CXCR3）等，活化单核细胞，使得单核细胞表面的极迟抗原-4(very late antigen-1，VLA-4）和淋巴细胞功能相关抗原-1(lymphocyte function associated antigen-1，LFA-1）等整合素表达上调，并使其构象发生改变，变为高亲和状态［10］。白细胞表面高亲和状态的VLA-4、LFA-1分别结合VCAM-1及ICAM-1后，引起单核细胞滚动减慢，最终与内皮细胞发生牢固性黏附。此外，炎症介质还可下调血小板内皮细胞黏附分子-1(Platelet endothelialcelladhesion molecule-1，PECAM-1，CD31），减弱血管内皮细胞间黏附。故牢固黏附的单核细胞在趋化因子的作用下，以阿米巴运动的方式通过通透性高的内皮细胞间缝隙，穿过内皮细胞的单核细胞释放胶原酶降解血管基底膜进入内膜中，然后通过整合素和CD44黏附于细胞外基质，从而滞留于动脉粥样硬化的炎性病灶。

3 泡沫细胞与动脉粥样硬化脂纹形成

移入内膜的单核细胞主要在巨噬细胞集落刺激因子(macrophage colony stimulating factor，M-CSF）等细胞因子作用下分化为巨噬细胞和树突状细胞［11，12］。其中 Ly6ChighCCR2+CX3CR1low单核细胞在IFN-γ作用下分化为促炎型巨噬细胞(M1型），而Ly6ClowCCR2-CX3CR1high单核细胞在白介素-4(interleukin-4，IL-4）、白介素-10(interleukin-10、IL-10）等作用下分化为抗炎型巨噬细胞(M2型）［13-15］。Ox-LDL、M-CSF等作用诱导巨噬细胞大量表达清道夫受体:清道夫受体 A(scavenger receptor A，SRA）、CD36(属于 SR-B 类）、LOX-1(Lectin-like Ox-LDL receptor-1，属于 SR-E 类）［16］等。巨噬细胞通过清道夫受体大量吞噬ox-LDL，继而转化为巨噬细胞源性泡沫细胞［17］，此外，Ox-LDL及 M-CSF还可诱导内皮下巨噬细胞分裂增殖，同时，巨噬细胞释放细胞因子，如血小板源生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF）、纤维母细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF）、转化生长因子 β(transforming growth factor-β，TGF-β），诱导中膜平滑肌细胞迁移、增殖［18］。迁移入内膜的平滑肌细胞也通过清道夫受体吞噬ox-LDL，转化为平滑肌细胞源性泡沫细胞。泡沫细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等聚集于内膜，形成动脉粥样硬化早期病变脂纹(fatty streak），一般认为，脂纹内泡沫细胞以巨噬细胞源性为主。

4 纤维与粥样斑块的形成

如果LDL沉积速率超过高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL）的逆转运清除速率，则炎症持续存在，动脉粥样硬化病变继续进展。T细胞释放IFN-γ、CD40活化巨噬细胞，活化的巨噬细胞表达TNF-α、FasL诱导泡沫细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞凋亡或坏死，另一方面大量合成分泌PDGF、FGF、TGF-β等生长因子继续诱导平滑肌细胞的迁移和增殖，平滑肌细胞聚集于坏死泡沫细胞组成的脂池周围，由收缩型转变为合成型，大量合成和分泌胶原纤维、弹力纤维及蛋白多糖，包裹脂核形成纤维帽，纤维帽下是泡沫细胞、坏死细胞，细胞外脂质(主要为胆固醇及其酯）组成的粥样物质，上述成分共同构成纤维斑块(fibrous plaque）［19］。

如果炎症未消退，则巨噬细胞一方面释放基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs）、胶原酶、弹性蛋白酶等降解胶原与弹性纤维，促使纤维帽变薄，另一方面释放NO、TNF-α及FasL诱导泡沫细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞凋亡或坏死，故纤维帽下呈现大量细胞外脂质、坏死细胞与胆固醇结晶构成的粥样斑块(atheromatous plaque），亦称粥瘤(atheroma）［19］。

5 斑块的继发病变

大量炎症细胞，如巨噬细胞，浸润在脂核周围，释放许多炎症因子，导致平滑肌细胞大量凋亡，促使胶原纤维等细胞外基质合成减少。另外，巨噬细胞又可分泌基质金属蛋白酶、胶原酶、弹性蛋白酶等降解胶原纤维等细胞外基质。两方面作用使得胶原等细胞外基质的合成与降解严重失衡，从而纤维帽变薄，脆性增加，同时脂核不断增大，斑块变得不稳定。一旦在外力作用下，不稳定斑块破裂，则斑块内细胞被激活后合成分泌组织因子，从而启动凝血过程，导致血栓形成，引起心肌梗死、脑出血、脑梗死等严重心血管疾病发生［20］。

综上所述，巨噬细胞对动脉粥样硬化斑块的发生发展起着关键作用，故可从多个方面抑制单核巨噬细胞行为开发新型抗动脉粥样硬化药物，如减少单核细胞跨内皮进入内膜、抑制单核向巨噬细胞转变、减轻巨噬细胞内胆固醇聚集、抑制巨噬细胞的增殖等。搞清炎症状态下单核巨噬细胞在动脉粥样硬化发生发展的作用机制，将有助于阐明动脉粥样硬化的发病机制，寻找有效的抗动脉粥样硬化靶点。

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