双氯芬酸钠栓剂预防ERCP术后胰腺炎及高淀粉酶血症的临床研究

丁全华 张优萍 李建阳

双氯芬酸钠栓剂预防ERCP术后胰腺炎及高淀粉酶血症的临床研究

丁全华 张优萍 李建阳

目的 探讨双氯芬酸钠栓剂对ERCP术后胰腺炎和高淀粉酶血症的预防作用。方法 将拟施行ERCP手术的240例患者按随机数字表法分为双氯芬酸钠组、生长抑素组和安慰剂常规治疗组，每组80例，观察其术前、术后4、24h血清淀粉酶水平，并评估ERCP术后胰腺炎和高淀粉酶血症发生率。结果 3组患者ERCP术前血清淀粉酶均为正常值。双氯芬酸钠组及生长抑素组术后4、24h血清淀粉酶水平，均明显低于常规治疗组，差异均有统计学意义（均P＜0．01）；双氯芬酸钠组术后4h血清淀粉酶水平低于生长抑素组（P＜0．01），但术后24h两组差异无统计学意义（P＞0．05）。ERCP术后高淀粉酶血症发生率，双氯芬酸钠组及生长抑素组均明显低于常规治疗组，差异均有统计学意义（P＜0．05或0．01），但双氯芬酸钠组与生长抑素组之间差异无统计学意义（P＞0．05）。双氯芬酸钠组及生长抑素组ERCP术后胰腺炎发生率均明显低于常规治疗组，差异均有统计学意义（P＜0．05或0．01），但双氯芬酸钠组与生长抑素组之间，差异无统计学意义（P＞0．05）。结论 应用双氯芬酸钠栓可有效降低ERCP术后胰腺炎及高淀粉酶血症的发生率；双氯芬酸钠与生长抑素均能有效预防ERCP术后胰腺炎及高淀粉酶血症的发生，且双氯芬酸钠比生长抑素在应用便利性及经济上更有优势。

双氯芬酸钠 ERCP术后胰腺炎 高淀粉酶血症 生长抑素

ERCP术后胰腺炎（post-ERCP pancreatitis，PEP）是 ERCP常见的并发症之一，其定义为ERCP术后患者有胰性腹痛、血清淀粉酶水平超过正常上限3倍并持续24h以上[1]。据报道，PEP发生率可达1%～10%，在一些高危人群中甚至更高[2-3]。目前临床上多使用生长抑素类或胰酶抑制剂等药物预防PEP，但其价格昂贵，患者经济负担重[4-5]。近年来非甾体抗炎药物（NSAIDs）在预防PEP及高淀粉酶血症中的积极作用已得到国外大规模随机对照试验的认可[6]，但国内部分研究结果与之相反[7]。因此，我们采用NSAIDs中的常用药双氯芬酸钠来预防PEP及高淀粉酶血症，观察其临床疗效，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择本院2012-02—2014-02拟行ERCP治疗的住院患者240例，其中男108例，女132例，年龄27～84（62±9）岁；其中胆总管结石206例，胆管癌23例，胰腺癌11例。入选标准：年龄≥18岁，术前血清淀粉酶在正常范围。排除标准：妊娠或哺乳期妇女；患有严重心肺肝肾功能不全的患者；急性胰腺炎、慢性胰腺炎或糖尿病患者；严重胆道感染；对β内酰胺类抗生素、NSAIDs和对比剂过敏者；有NSAIDs治疗禁忌证者；有精神障碍和疾病者；有消化道穿孔或出血并发症的患者；术前l周内服用过NSAIDs者。240例患者采取随机数字表法分为3组，采取不同的预防方案，3组患者性别、年龄、病种比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），详见表1。研究得到患者知情同意，方案通过医院伦理委员会审批。

表1 3组患者一般资料比较（例）

1.2 治疗方法 常规治疗组：予常规治疗，术前6h、术后24h内禁食禁水；术前15min分别肌肉注射哌替啶50mg、山莨菪碱10mg、地西泮10mg；术后常规予以鼻胆管引流，应用抗生素及维持水电解质平衡等处理。生长抑素组：在常规治疗组处理的基础上，术后予以生长抑素针3mg每12h微泵静脉推注，共维持24h。双氯芬酸钠组：在常规治疗组处理的基础上，术前lh及术后1h予双氯芬酸钠栓剂50mg塞肛。

1.3 观察指标 观察3组患者在ERCP术前和术后4、24h血淀粉酶水平，并观察有无腹痛、呕吐、发热等症状及腹部体征，必要时作B超及CT检查。ERCP术后患者有胰性腹痛，血清淀粉酶超过正常上限（95U/L）3倍并持续24h以上，诊断为PEP。只是血清淀粉酶超过正常上限，定义为高淀粉酶血症。

1.4 统计学处理 采用Stata 10.0统计软件，测得计量资料采用表示，组间比较采用方差分析，两两比较采用q检验，计数资料组间比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 3组患者ERCP术前、术后4、24h血清淀粉酶水平比较 见表2。

表2 3组患者ERCP术前、术后4、24h血清淀粉酶水平比较（U/L）

由表2可见，3组术前血清淀粉酶水平差异无统计学意义（P＞0.05）。双氯芬酸钠组及生长抑素组术后4、24h血清淀粉酶水平，均明显低于常规治疗组，差异均有统计学意义（均P＜0.01）；双氯芬酸钠组术后4h血清淀粉酶水平低于生长抑素组（P＜0.01），但术后24h两组差异无统计学意义（P＞0.05）。ERCP术后高淀粉酶血症发生率，双氯芬酸钠组及生长抑素组均明显低于常规治疗组，差异均有统计学意义（P＜0.05或0.01），但双氯芬酸钠组与生长抑素组之间差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 3组患者PEP发生率比较 见表3。

表3 3组患者PEP发生率比较[例（%）]

由表3可见，双氯芬酸钠组及生长抑素组PEP发生率均明显低于常规治疗组，差异均有统计学意义（P＜0.05或0.01），但双氯芬酸钠组与生长抑素组之间，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

ERCP是目前临床诊治胆胰疾病的重要手段之一，并已成为胆总管结石的首选治疗方法。ERCP虽然属于微创操作，但反复插管损伤十二指肠乳头及括约肌致胰管内压升高，对比剂反复显影或过度充盈、胰管机械性损伤使得并发症的发生仍然无法避免，并发症主要有PEP、出血、穿孔、胆道感染等，其中以PEP最为常见。本文PEP发生率为6.25%，与其他文献报道结果相近。

PEP的发生机制尚未完全明确，目前认为与多因素有关，主要有机械性、化学性、微生物感染、细胞因子及凝切时产生的热量等方面的因素。由于ERCP操作导致机械性损伤、Oddi括约肌收缩痉挛、乳头水肿、胰管内压力升高及局部狭窄梗阻导致胰液排泌引流障碍、胰酶分泌受阻导致酶原颗粒在腺泡细胞内积聚，随后与溶酶体在大的腺泡内融合，从而引起了腺泡内未成熟的胰蛋白酶激活引起胰腺自身消化，上述过程同时引起核因子κB（NF-κB）的核迁移，NF-κB核迁移促使多种靶基因的mRNA形成，包括趋化因子、前炎症因子、细胞粘附因子、mRNA表达趋化因子等，最终引起炎症因子的瀑布效应，导致胰腺内单核吞噬细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞浸润，形成对胰腺组织的第二次打击，加重胰腺的损伤坏死[8]。

目前预防及治疗PEP应用最广泛的是抑制胰酶分泌的生长抑素及胰酶抑制剂加贝酯，对PEP都具有抗炎症介质及细胞保护作用，但这两种药物都需要静脉给药，且价格昂贵[4-5]。1997年，Makela等[9]首次报道NSAIDs能有效抑制重症胰腺炎患者血清的磷脂酶A (PLA)活性及中性粒细胞、内皮细胞的附着，抑制伴随中性粒细胞的一系列炎症级联反应。双氯芬酸钠是最常用的NSAIDs之一，是环氧化酶（COX）及磷脂酶A2（PLA2）的抑制剂。PLA2在胰腺炎的发病机制中起重要作用，它能调节如前列腺素（PGE）、IL和血小板活性因子等炎症前递质。双氯芬酸钠能通过有效抑制PLA2，减少早期炎症前递质的产生，从而减轻炎症反应[10]。2008年，Elmunzer等[11]曾对NSAIDs预防PEP的临床研究进行了荟萃分析，纳入了包括吲哚美辛和双氯芬酸在内的随机对照研究共4组，得出了NSAIDs能有效预防PEP的结论。双氯芬酸钠栓通过直肠给药吸收迅速，药物达峰浓度只需30～90min，其生物利用度是100%，避免了对胃肠道黏膜的直接损伤，减少了口服用药引起恶心、食欲不振、口腔溃疡、消化性溃疡甚至消化道出血等并发症的发生[12]，而且给药方便、价格合理、短期使用没有明显的不良反应。

本研究中双氯芬酸钠组及生长抑素组的PEP、高淀粉酶血症的发生率较常规治疗组均明显降低，术后4、24h血清淀粉酶水平与常规治疗组相比也明显降低，提示双氯芬酸钠及生长抑素均能有效预防PEP及高淀粉酶血症的发生。双氯芬酸钠组与生长抑素组相比，在PEP、高淀粉酶血症的发生率方面没有统计学差异，提示两者在预防PEP、高淀粉酶血症方面，效果没有差别。双氯芬酸钠组术后4h血清淀粉酶水平较生长抑素组明显降低，但术后24h血清淀粉酶水平两组没有统计学差异，可能与双氯芬酸钠组术前给药有关。总之，双氯芬酸钠能有效预防PEP及高淀粉酶血症的发生，且比生长抑素在应用便利性及经济上更有优势，值得推广使用。

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Diclofenac sodium suppository for prevention of post-ERCP pancreatitis and hyperamylasemia

Objective To investigate the preventive effect of diclofenac sodium suppository for post-ERCP pancreatitis and hyperamylasemia．Methods A total of 240 patients undergoing endoscopic retrograde cholangiopancreatography(ERCP) were randomly assigned to receive diclofenac sodium suppository(n=80),intravenous somatostatin(n=80),or no special medication(n=80)．The levels of serum amylase before ERCP and 4h,24h after ERCP were measured,and the rate of acute pancreatitis and hyperamylasemia after ERCP were assessed．Results Serum amylase levels before ERCP of three groups were all normal．The mean serum amylase levels in diclofenac group at 4h after ERCP were significantly lower than those in somatostatin and control groups(102．47±56．24U/L,132．53±60．45U/L,195．64±58．62U/L,respectively,both P＜0．05)．The mean serum amylase levels of diclofenac group(89．37±53．21U/L)and somatostatin group(95．79±54．87 U/L)24h after ERCP were significantly lower than those of control group(186．83±56．35U/L,P＜0．05),while there was no difference between diclofenac group and somatostatin group(P＞0．05)．The incidence of hyperamylasemia after ERCP in diclofenac group(6．25%)and somatostatin group (7．50%)was significantly lower than that of control group (18．75%,P＜0．05),while there was no difference between diclofenac group and somatostatin group(P＞0．05)．The incidence of post-ERCP pancreatitis in diclofenac group(2．50%)and somatostatin group(3．75%)were significantly lower than that of control group(12．50%,P＜0．05),while there was no difference between diclofenac group and somatostatin group(P＞0．05)．Conclusion Diclofenac sodium suppository and somatostatin can effectively reduce the incidence of acute pancreatitis and hyperamylasemia after ERCP,and the former is more cheep and convenient．

Diclofenac Post-ERCP pancreatitis Hyperamylasemia Somatostatin

2014-07-29）

（本文编辑：沈昱平）

315010 宁波市第二医院消化科

丁全华，E-mail：puzzled1206@yeah.net