动脉瘤性蛛网膜下腔出血后症状性脑血管痉挛预测指数的临床研究

俞学斌 金国良 吴承龙 孙新芳 邵劲松 袁紫刚 鲍武乔

动脉瘤性蛛网膜下腔出血后症状性脑血管痉挛预测指数的临床研究

俞学斌 金国良 吴承龙 孙新芳 邵劲松 袁紫刚 鲍武乔

目的 建立一个用来提高动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）后症状性脑血管痉挛（CVS）诊断准确率的综合性血管痉挛预测指数（VPI）。方法选取71例确诊为aSAH的患者为研究对象，在发病后72h内行经颅多普勒超声检查，获得颅内大脑中动脉流速（MCAV）、颈内动脉血流速度、Lindegaard率、颅内血管痉挛指数（VI）；收集患者的临床特征：年龄、性别、Hunt-Hess分级、CT Fisher分级、WBC计数、治疗方法（弹簧圈栓塞、外科夹闭或保守治疗），吸烟史、高血压病史；同时观察患者有无症状性CVS发生。用SPSS统计软件进行统计学分析，logistic回归分析评估血管痉挛的预测模型，建立回归方程，得出VPI。结果21例（29．6%）发生CVS。MCAV＞120cm/s，CVS的诊断准确率为80．3%。Lindegaard率＞3．0时，CVS的诊断准确率为81．7%。VI＞3．5时，CVS的诊断准确率为84．5%。以CT Fisher分级、MCAV、VI为危险因素得出的VPI诊断CVS准确率为94．4%。结论VPI与以往单独的预测因素比较，能显著提高诊断CVS的准确率，可作为临床医师用来评估aSAH之后患者发生CVS的有用工具。

蛛网膜下腔出血 动脉瘤 脑血管痉挛 经颅多普勒超声

症状性脑血管痉挛（CVS）是动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）患者的常见并发症之一，发生率高达30%～70%，常诱发颅内压增高，引起严重的局部脑组织缺血或迟发性缺血性脑损害，甚至脑梗死，导致患者神经功能缺损和临床转归不良，住院时间延长，医疗费用增加，是aSAH患者死亡和残疾的重要原因之一[1-5]。目前CVS尚缺乏可靠的预警方法，防治十分被动。因此研究其危险因素，早期预测其发生，尽早制定针对性治疗措施，对降低aSAH患者的致残率和病死率有重要意义。本研究利用统计学方法分析被认为是与CVS发生有关的危险因素，同时建立一个综合性血管痉挛预测指数（VPI），以期提高目前诊断aSAH之后CVS的准确率，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 研究对象 2009-01—2011-07本科收治的71例aSAH患者，均符合以下标准：（1）经CT检查证实存在蛛网膜下腔出血（SAH）；（2）经DSA检查确诊存在颅内动脉瘤；（3）在72h内行经颅多普勒超声（TCD）检查。排除标准：（1）外伤性SAH或脑实质出血破入蛛网膜下腔；（2）颅内感染、肿瘤性卒中和血液病继发SAH；（3）存在全身严重疾患。患者年龄26～81岁，平均（52.61±11.32）岁；其中男28例（39.4%），女43例（60.6%）；共发现动脉瘤76个。

1.2 患者临床基本特征 （1）CTFisher分级：Ⅰ级（无积血）2例；Ⅱ级（广泛出血但无血凝块，积血厚度＜1mm）15例；Ⅲ级（积血厚度≥1mm）32例；Ⅳ级（脑内血肿或脑室内出血）22例。（2）Hunt-Hess分级：Ⅰ级（无症状或有轻微头痛和颈强直）1例；Ⅱ级（头痛较重、颈强直、除动眼神经等脑神经麻痹外无其他神经症状）44例；Ⅲ级（轻度意识障碍、嗜睡、躁动不安和轻度脑症状）21例；Ⅳ级（昏迷、偏瘫、早期去脑强直和自主神经功能障碍）4例；V级（深昏迷、去脑强直、濒危状态）1例。（3）吸烟史：11例（15.5%）有吸烟史。（4）高血压病史：31例（43.7%）有高血压病史。（5）治疗方法：手术治疗42例（59.2%），介入栓塞治疗25例（35.2%），保守治疗4例（5.6%）。

1.3 TCD检查 所有患者在发病后72h之内行TCD检查，使用德国DWL公司的Doppler月ox T型检查仪，检查时患者取平卧位，用2M Hz探头探测双侧大脑中动脉（MCA）、大脑前动脉（ACA）、椎动脉（VA）的血流速度（V）；用4M Hz探头探测两侧颈内动脉（ICA）颅外段（EICA）的血流速度。取样深度为：MCA50～60mm，ACA60～70mm，EICA15～20mm,VA45～55mm。Lindegaard率即MCA/EICA比值。并测定ICA、VA内径和血流动力学参数：收缩期峰值流速（Vs）、舒张末期流速（Ved）、平均流速（Vmean）、搏动指数（PI）。根据公式：Q=Vmean× A，A=〔（直径/2）2×PI〕×π，计算ICA血流量（QICA）、VA血流量（QVA），并根据脑血流量（C月F）=QICA+QVA计算C月F。痉挛指数（VI）=MCA/C月F。

1.4 临床观察指标 包括患者性别、年龄、Hunt-Hess分级、CT Fisher分级、吸烟史、高血压病史、动脉瘤治疗方法（弹簧圈栓塞、外科夹闭或保守治疗）。并观察3周内有无CVS的发生：根据神经监护小组的工作记录，当广泛的或局灶的神经学上的恶化无法用脑积水、出血、外科并发症、代谢异常或感染等解释时，CVS的诊断成立[6]。

1.5 统计学处理 使用SPSS17.0统计软件，按是否发生CVS进行分组，对各观察指标进行单因素分析和logistic回归分析。计量资料符合正态分布的以表示，组间比较采用t检验，否则采用非参数符号检验；计数资料以频数和百分率表示，组间比较采用χ2检验；CVS预设因素行多变量二分类logistic回归分析,建立回归方程。VPI诊断SCVS的准确率采用ROC曲线分析。

2 结果

2.1 发生与未发生CVS患者临床观察指标（连续变量）的比较 见表1。

表1 发生与未发生CVS患者临床观察指标（连续变量）的比较

由表1可见，两组患者年龄的差异无统计学意义，MCAV、Lindegaard率、VI及W月C计数的差异均有统计学意义。

2.2 发生与未发生CVS患者临床观察指标（分类变量）的比较 见表2。

由表2可见，患者性别、吸烟史和高血压病史及动脉瘤治疗方法与是否发生CVS无关；而Hunt-Hess分级、CTFisher分级与是否发生CVS相关。

2.3 各指标诊断CVS的敏感性和特异性 当MCAV＞120cm/s时，诊断CVS的敏感性为90.5%，特异性为87.6%，阳性预测值为61.3%，阴性预测值为95.0%，总准确率为80.3%。当Lindegaard率＞3.0时，诊断CVS的敏感性为64.3%，特异性为93.0%，阳性预测值为85.7%，阴性预测值为80.0%，总准确率为81.7%，比单独的MCAV高。当VI＞3.5时，诊断CVS的敏感性为65.6%，特异性为84.4%，阳性预测值为78.0%，阴性预测值为82.3%，总准确率为84.5%。

2.4 发生CVS的危险因素 用上述发生CVS的可能危险因素作logistic回归分析，结果CTFisher分级、MCAV、VI为危险因素，详见表3。

2.5 VPI 根据以上各危险因素分析结果，可以建立一个综合诊断CVS的VPI方程为：P=1/[1+exp（3.918+3.027×VI-0.509×CT Fisher-7.106×logMCA）]。ROC曲线分析显示VPI对CVS总的诊断准确率为94.4%，明显优于应用上述单独因素的准确率。利用上述建立的公式计算出P值＜0.5时可预测有CVS的发生。

表2 发生与未发生CVS患者临床观察指标（分类变量）的比较（例）

表3 发生CVS危险因素的回归分析

3 讨论

全脑血管造影是最准确和可靠的发现CVS的方法。然而，颅内血管造影是有创的，会带来一些风险。传统的临床诊断方法是基于对患者的临床表现、SAH的程度、出血后的时间、TCD流速、Lindegaard率等这些客观因素权重的估计；并有许多研究专注于分析TCD流速和CVS之间的相互关系，但这些研究认为只有很低或很高的TCD流速才能可靠地预测CVS，而且未充分考虑Lindegaard率及VI，导致CVS的诊断准确率不高。这些研究在统计方法上也存在局限性，大部份设计是回顾性研究，而合适的统计学方法应是前瞻性队列研究，用一个有意义的方法来综合这些因素，以满足临床医生对评价患者发生CVS危险性的需要。在本研究中，我们权重了一些临床医生必需考虑的因素，制定一个可以共同使用的VPI，重点强调测量C月F的重要性。

本研究中aSAH患者的临床基本特征分布与已以往的报道类似[7]，其中以女性患者为多；所有患者在发生SAH后72h内行TCD和脑血管造影检查，这有助于在患者还处于低风险血管痉挛时期进行预测，以便及时调整治疗措施，减少CVS的发生。

本研究中发生与未发生CVS患者的平均年龄没有统计学差异。尽管有文献指出年轻患者更倾向于发生CVS，但本研究中的多元分析没有显示出年龄是独立预测CVS的危险因素。在通过多元分析来评价年龄和另外因素对CVS发生影响的文献中，Macdonald等[8]的结果值得重视，因为他们的研究是大样本（3 567例），并且年龄与CVS发生率的关系是用U型曲线来说明，提示高峰发病年龄在40～59岁。而本文这样的小样本研究可能会低估年龄因素。Lanzino等[9]多中心随机研究没有发现血管造影性CVS发生率与年龄相关，而报道的CVS多发生于老年患者，他们认为可能是由于老年患者的脑血管顺应性下降，对灌注压减少后血管的自我调节能力下降所致。

在对接受不同治疗方法的患者分析中，我们发现治疗方法不是影响CVS发生的因素。然而，在已经发表的一些论文中，有学者认为外科手术治疗会减少CVS的发生。这些理论均基于动物实验，即清除脑池内的血块有助于减轻CVS。一些临床报道外科手术清除血块可以改善CVS，但其结果在统计学上没有统计学差异[5]。在本研究中，没有发现高血压病史和吸烟史与CVS的发生存在关系。但Dupont等[10]的研究结果认为吸烟史是发生CVS的危险因素。

Hunt-Hess分级是反映SAH患者病情轻重的常用指标。在本研究中显示Hunt-Hess分级与CVS的发生无明显的相关关系。先前的文献也报道了SAH患者临床分级与发生CVS关系的不同结果，因而结论也不一致，其间关系的解释仍不清楚。本研究中该指标没有进入logistic回归模型，可能是影响SAH患者病情轻重的因素很多，如再出血、急性脑积水、电解质紊乱等，因此不同的统计样本，就可能得出不同的结论。这也说明Hunt-Hess分级预测CVS可靠性较差。

本研究明确了aSAH后出血量是发生CVS的预测因素。对数回归分析显示，在症状性的和血管造影性的CVS中，CT Fisher分级是一个影响CVS发展的相关因素。因为蛛网膜下腔积血时，产生大量缩血管物质（氧合血红蛋白、内皮素等）刺激血管，使血管产生强烈的痉挛；其次，蛛网膜下腔的血凝块对血管壁机械性牵拉和压迫，通过神经反射等途径也可导致血管痉挛。持久的痉挛使血管内皮细胞进一步受损，释放更多的缩血管物质，产生恶性循环，最终产生CVS[10-11]。

TCD是一种测量脑血流动力学的方法，能直接测量颅内动脉的血流速度。目前，国际上应用TCD诊断CVS尚无统一的标准。多数学者认可的标准为：MCAV＞200cm/s和（或）平均流速＞120cm/s。本研究结果表明，MCAV＜121cm/s时发生CVS的风险较低（＜0.25），而＞182cm/s时发生CVS的风险较高（＞0.80），与先前的报道相一致，有很好的敏感性和特异性[12]。Lindegaard率＜3者发生CVS的可能性较小（＜0.15），反之＞4.5者发生CVS的可能性较大（＞0.95）。

由于aSAH后引起颅内压增高导致血流速度减慢、严重的CVS会导致脑血流量降低[13]，减至一定程度时，血流速度不再随血管痉挛程度的加重而增快，单纯通过测定脑血流速度不能准确反映CVS的程度。因此，在本研究中，我们应用VI来评价CVS的发生，在这个指数中考虑到脑血流量对CVS的影响。分析结果表明，VI≤3.5者发生CVS的可能性较小，反之VI＞3.5者发生CVS的可能性较大，可见高VI是较差的预测因子。对数回归分析表明VI是发生CVS有意义的独立预测因子，因此也被用于作为VPI联合评分的一部分。

总之，本研究将临床因素和可用的诊断性测试结果结合而建立的VPI，可提高对CVS诊断的效率，但本研究的样本量还不够大，是否一些预测因子会因此而丢失，比如治疗方法的不同是否确无影响，这些有待于进一步研究。

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Development of symptomatic vasospasm predictive index after aneurysmal subarachnoid hemorrhage

Objective To develop a predictive index for symptomatic vasospasm after subarachnoid hemorrhage(SAH)．MethodsSeventy-one patients diagnosed as aneurysmal SAH(aSAH)by computed tomography underwent transcranial Doppler (TCD)examinations．The middle cerebral artery velocity(MCAV),internal carotid artery velocity(ICAV),Lindegaard ratios and vasospasm index(VI)were obtained．The clinical data including age,sex,Hunt and Hess grade,Fisher grade,treatment(coil embolization,surgical clip occlusion,or conservative treatment),smoking history and hypertension history were documented．Sensitivity,specificity,predictive values,and overall accuracy rate of the different tests were calculated．Logistic regression was used to evaluate the predictive factors,and the coefficients of the logistic regression were integrated to develop the vasospasm predictive index(VPI)．ResultsTwenty one out of 71 patients (29．6%)developed symptomatic vasospasm after aSAH．Taking MCAV＞120 cm/sec as cut-off value,the overall accuracy rate of MCAV was 80．3%for the diagnosis of clinical vasospasm;Lindegaard ratio＞3．0 as cut-off,the overall accuracy was 81．7%and VI＞3．5 as cut-off the overall accuracy was 84．5%．A VPI was developed with the combination of Fisher grade,MCAV and VI;and the overall accuracy rate of the established VPI was 94．4%for clinical vasospasm detection．ConclusionThe vasospasm predictive index developed in this study is superior to individual tests, which can be used to predict cerebral vasospasm after aneurysmal SAH clinically．

Subarachnoid hemorrhage Aneurysmal Vasospasm TCD

2013-06-27）

（本文编辑：沈叔洪）

浙江省医药卫生科学研究基金A类项目（2009A206）

312000 绍兴市人民医院神经外科

俞学斌，E-mail：yuxuebinok@126.com