直肠癌治疗新进展

赵忠新 钟武 张磊昌 陈利生

（1融水县人民医院 545300；2 广西医科大学第一附属医院）

直肠癌是常见的恶性肿瘤，目前发病率有逐年增高趋势，在发达地区发病率较高［1］，其发生率约占结直肠癌总数的70%［2］。治疗上以手术治疗为主，进展期（Ⅱ、Ⅲ期）直肠癌根治术后的局部复发率为15%～65%，即使行全直肠系膜切除术，Ⅲ期患者的局部区域复发率仍可达20%～30%，术后5年生存率约50%左右。目前直肠癌治疗已经步入了多学科综合治疗的阶段，近年来手术、新辅助治疗、辅助治疗等方面的发展，直肠癌患者的生存率得到了明显改善。随着临床研究的进展，越来越多的证据表明，术前放化疗使部分肿瘤病理完全缓解，缩小原发瘤，减少了局部淋巴结转移率，从而达到降低肿瘤分期，提高了手术的疗效。本文就直肠癌的治疗进展综述如下。

1 直肠癌的手术治疗

在中国，直肠癌以低位直肠癌多见，约3／4的病变位于腹膜返折平面以下［3］，距离肛门越近，保留肛门的难度越大，而如何选择合适的手术方式以最大程度的保留肛门、尽可能降低复发风险、保持肛门功能的完整性成为研究的焦点。Miles［4］首次在Lancer上介绍现代直肠癌的基本术式—Miles手术，很长一段时间里是低位性直肠癌根治术的金标准，但由于需在腹壁行永久性人工肛门造口，给患者带来很大的心理负担及生理负担，很多患者难于接受，甚至放弃手术治疗。随着人们对直肠癌术后生活质量要求的提高，要求保肛的患者越来越多，近年来对直肠癌生物学特性认识的深化及淋巴引流理论的更新［5］，吻合器等手术器械的发展，越来越多的患者得以保留肛门，目前近80%以上的直肠癌手术患者为保肛手术［6］，保留肛门的直肠癌根治术也成为低位直肠癌的主要手术式。手术方式的选择，术前了解肿瘤的分期很重要。现常用方法：直肠指检、直肠内镜超声、盆腔CT、直肠 MRI和PET。直肠指检主观性强，准确性差；对T而言，作直肠内镜超声、直肠MRI较为合适，直肠内镜超声简便易行，有经验的医生判断T分期准确率可达85%以上［7］。判断N分期，直肠 MRI具有较高的准确性，盆腔CT及PET在针对T和N的术前分期中有较大的局限性。癌肿局部切除术仅适用于早期直肠癌病例，美国综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）所制定的临床肿瘤指南（NCCN指南）2010版本［8］中认为局部切除适用于：仅限于T1期肿瘤；良好或中等分化的肿瘤；没有淋巴血管或神经周围的浸润；没有区域淋巴结肿大等，局部切除可经肛门内镜下微创手术、经肛门途径传统手术入路、经骶尾部入路完成，其特点在于保留肛门，损伤相对较小，避免造口，同时几乎保持了排尿及性功能的的完整性，但其有相对较高局部的复发率及较低的远期存活率，因而尚受到争议。有学者认为不符合以上条件的的情况下首选保留肛门TME＋Dixon术，直肠癌的全系膜切除（total mesorectial excision，TME）术式最早由英国的 Heald提出［9］，20世纪90年代，TME成为直肠癌的标准的手术方式［10］。TME能将可能存在于直肠系膜中的小癌巢或转移病灶切除，从而可以在很大程度上降低肿瘤的局部复发率，对提高直肠术后生存率起很大作用。临床资料表明，肿瘤远端直肠系膜内的扩散范围一般不超过5cm，因此要求在术中肿瘤远端直肠系膜的切除不少于5cm［11］。TME的要求：①直视下在骶前间隙中行锐性分离；②必须保持盆筋膜脏层的完整无破损；③如为中高位直肠癌，肿瘤远端直肠系膜的切除不得少于5 cm。在直肠癌手术中，只有符合以上3项条件，才能称为TME，TME手术使直肠癌的局部复发率降至2.2%～7.3%之间［12］，环周切缘（circumferntial resection margin，CRM）是包绕受到肿瘤浸润最深处肠壁的肠管周围组织的切缘。CRM是否受累也影响着术后局部复发率和生存率。Bait等研究发现CRM阴性者的5年局部得发率为11.3%，阳性者为 35.2%［13］。NCCN 的 研 究 显 示［14］CRM ＜1 mm，局部复发率为25%，CRM＞1mm，局部复发率仅为3%。TME、CRM等的提出为保肛手术、降低复发率、提高术后生存率提供了理论基础。关于保肛手术，20世纪80年代后2cm远切缘的证实和吻合器械的应用使得保肛手术取得划时代的进步，距齿状线3cm以上的肿瘤理论上可以保留肛门。而NCCN2008年肿瘤临床实践指南［15］建议下切缘大于1cm即可，如小于1cm需行快速病理检查，以保证切缘阴性。有的学者研究认为，在保证切缘阴性且吻合口距离肛门不是很近的情况下应首选TME＋Dixon术，对远切缘有怀疑的可作术中快速病理检查以确定无肿瘤残留，反之或发现盆底腹膜有播散者可改行Miles术，此外，巨大肿瘤肠外广泛浸润转移肛管癌、盆腔过小，尤其是肥胖、复发性肿瘤等情况，应避免保肛手术以确保手术效果［16］，对于肠侧方淋巴结清扫，一些学者［17］通过对侧方淋巴结的清扫发现直肠癌侧方淋巴结的转移率为5%～20%，认为侧方淋巴结清扫可降低盆腔局部复发率。但其增加了手术时间、手术创伤及出血量，术后患者能否提高生存率及保证生活质量尚存在争议。东、西方学者也存在较大的争议，其焦点在于直肠癌侧方淋巴结的转移率。日本学者认为在10%左右，当然与肿瘤大小和分期有关；而西方学者认为在2%左右。目前少有循医学证据证明它的必要性。因此，仅在日本和我国北方的一些医院将此作为常规淋巴结清扫［19］。

近年来腹腔镜下结直肠手术得到深入研究与广泛开展，有的学者研究认为，腹腔镜肿瘤根治术能达到与开腹手术一样的根治肿瘤效果［20］，《新英格兰医学杂志》上发表一篇对腹腔镜结直肠手术和开腹手术进行随机对照实验的研究［21］，得出两者术后5年总生存率相同的结论。腹腔镜直肠癌根治术有以下的优点：①短期优势较明显，以高龄患者中更为明显［22］，术后疼痛较轻，肠功能恢复较早，住院时间较短，且不增加肠瘘、吻合口出血等并发症；②住院总费用较开放手术无差异；长期疗效即长期生存率、复发率、转移率及切口种植率与开腹手术相比无差异［23、24］。但从目前完成的临床多中心随机研究结果分析，其入组病例中直肠癌的比较少，更少有单纯针对直肠癌的临床实验。腹腔镜在某些术式具有较大的优势，如直肠上段癌前切除和腹会阴联合切除术。对于肿瘤下缘距肛缘5cm左右的低位直肠癌，由于腹腔镜下缺乏术者的触感等，完全性腹腔镜操作可能存在远切缘切除不足或判断不准确的情况。鉴于现在少有腹腔镜直肠癌手术的前瞻性研究结果，开腹手术仍然是中低位直肠癌的标准手术方式［19］。

转移病灶的外科治疗：有50%～60%的直肠患者在确诊时已发生转移。有15%～25%的直肠癌患者同时伴有肝脏转移，其中80%～90%的患者初次评估时肝脏转移灶无法切除。转移灶更常在直肠癌治疗后异时性发生，肝脏是常见的转移部位。许多研究结果表明，未经手术治疗的肝转移患者5年生存率为零，并且肝脏转移灶是大多数患者死亡原因。最近的研究报道显示，直肠癌肝转移患者手术之后的5年生存率超过50%。因此，患者是否适宜手术，或是否有可能适宜手术以及后继的转移性直肠癌手术的选择，是处理直肠癌肝转移的关健问题。判断肝转移灶是否合适手术或可否外科治愈的标准正在演变中，人们逐渐将重点放在保留足够肝脏的同时，获得阴性手术切缘上，而非肝转移灶的数量等其他一些标准［25］。转移病灶的大小、数目、部位等不再是影响直肠癌肝转移可切除的关健因素。目前认为，在患者一般情况允许的前提下，如能保证足够的术后残余肝脏体积（约30%的正常肝脏或50%的硬化肝脏）并切除所有病灶，即应该手术切除［26］直肠癌肝转移的手术绝对禁忌证为：①术后肝脏残余量不足；②不能获得RO切除。如果肺部出现孤立的转移性肿瘤，外科手术切除同样是有效的，肺部及肝的转移性肿瘤如果经外科手术清除后复发，可能会有再次手术机会，第二次转移灶的外科清除对于这些病人来说可以延缓其疾病的进程。

2 直肠癌的化疗

2.1 术中化疗 （1）肠腔化疗。1960年Rousselot等首先倡导使用术中肠腔内灌注5-FU化疗作为辅助治疗。（2）肝门静脉化疗。肝脏是直肠癌最常见及最早发生转移的远处脏器。预防肝转移是提高直肠癌术后5年生存率的关健。具体方法是经肠系膜上静脉分支或胃网膜右静脉插管，手术当天起连续缓慢滴注5-FU进行门静脉化疗。（3）术中温热灌注化疗。直肠癌术中腹腔内温热灌注化疗近年受到国内外的重视，临床研究表明可减少肿瘤术后的复发及转移。

2.2 术后辅助化疗 可切除直肠癌的术后化疗沿用于结肠癌的标准，适用于Ⅲ期和高危Ⅱ期的病例。化疗方案有多种，常用方案为奥沙利铂＋5-FU＋甲酰四氢叶酸钙等，含奥沙利铂的方案已经成为可切除直肠癌的化疗标准。在众多方案化疗中，应遵循这样的原则：①由于Ⅲ期病例在化疗中的获益率较高，那么治疗重点在于提高疗效，可以选择FOLFOX系列（52FU／奥沙利铂）、XELOX（卡培他滨／奥沙利铂）方案。②高危Ⅱ期的病例，化疗的获益率相对较低，化疗的安全性应该得以重视，需避免出现严重毒副反应，可选用 Mayo Clinic、De Gramont、卡培他滨单药等方案。

3 直肠癌的放疗

直肠癌大多为腺癌，对放射线敏感度较低。放射治疗主要用于：①根治性的辅助放疗；体外照射加近距离照射用于有禁忌或拒做手术的直肠癌患者；③姑息性体外照射治疗用于晚期直肠癌缓解疼痛、改善症状；④术前新辅助放疗。

4 新辅助治疗

针对于直肠癌术前采取的一些治疗方法统称为新辅助治疗。包括术前予放疗、化疗或联合放化疗等治疗，通过对肿瘤降期、降级来提高肿瘤手术治疗的根治率，减少术后复发率。新辅助联合治疗（术前放化疗）是中低位直肠癌主要辅助治疗手段之一。近年来，国外多个前瞻性随机对照研究及Meta分析报道了中低位直肠癌术前放化疗降期并降低术后复发率等作用，特别是术前新辅助放化疗与TME技术联合应用后，新辅助治疗受到广泛的关注和认可，虽然新辅助治疗的具体方法还存在争议，但它必将引导我们对直肠癌的治疗进行更深入的研究。

5 其他辅助治疗

免疫治疗、导向治疗、基因治疗目前仍处于实验室和临床研究阶段，有着良好的应用前景。近年来，靶向治疗药物的诞生和应用，如表皮生长因子受体（EGFR）拮抗药（Cetuximab，C225）、重组人源性抗VEGF单克隆抗体等对晚期直肠癌的治疗提供了令人振奋的治疗效果。

6 直肠癌治疗的研究方向

新辅助治疗能使部分直肠癌病例达到病理学上的完全缓解，但后续治疗措施仍存在争议，焦点集中在是否需要外科手术治疗。因临床诊断的完全缓解（clinical complete response，cCR）只占病理诊断完全缓解（pathological complete response，pCR）的25%，且pCR病例只有通过获取根治性外科手术标本才能准确判定，其次，有的患者在新辅助治疗后病理分期可能为TON（＋），即使术前行切取活检亦难发现肠壁之外存在肿瘤细胞，但若不进行根治性手术，直肠系膜中转移的淋巴细胞将成为复发、转移的根源。所以，建议所有的新辅助治疗后病例均应接受手术治疗。尽管放疗或放化疗在直肠中的应用能够降低局部复发率和改善无病生存时间，但这些多学科综合治疗模式的应用对于直肠癌总的生存时间的改善仍然不理想，如何根据现有的药物、技术和理念，能否使每一个患者得到个体化的治疗，提高远期疗效，这是治疗直肠癌的一个方向。

［1］曹磊.结肠直肠癌的临床研究进展［J］.临床肿瘤学杂志，2005，10（2）：214.

［2］Li，M，J.GU.Changing patterns of colorectal cancer in China over a period of 20years［J］.World J Gastroenterol，2005，48（12）：2242-2231.

［3］熊治国，张克亮、夏和顺，等.低位直肠癌术式的选择及其疗效评价［J］.肿瘤防治研究，2005，7（32）：425-426.

［4］Miles WE.Amethod of performing abdominoperineal excision for carcinoma of the rectum and of the terminal portion of the pelvic colon ［J］.Lancet，1908，2：1812-1813.

［5］郑琥.低位直肠癌根治术术式探讨［J］，广西医学，2005，6（27）：844-855.

［6］Maghfoor I.Colorectal cancer［J］.Lancet，1999，353：10-13.

［7］仲光熙，戴晴，姜玉新，等.直肠腔内超声在直肠癌术前分期的应用价值［J］.中国普外基础与临床杂志，2010；17（9）：901-905.

［8］National Comprehensive Cancer Network.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology，Rectal Cancer，V.2.2010.［EB／OL］.http：／／www.nccn.org／professionals／physician＿gls／f＿guidelines.asp.

［9］Delalande-JP，Hay JM，Fingerhut A.et al.Penineal wound management after abdomin-operineal rectal excision for carcinoma with unsatisfactory hemosta2sis or goss septic contamination：primary closure French associationfor surgi2cal research［J］.Dis Colon Rectum，1994，37：890-896.

［10］朱滢清，肖小炜.手术治疗老年大肠癌368例［J］.湖北省卫生职工医学院学报，2000，13（4）：17-19.

［11］唐中江.直肠癌治疗现状［J］.广西医学，2005，27（9）：1307.

［12］Pezim RC，Feldman S.Primary closure of the perineal wound with closed continuous transabdominal pelvic irrigation after rectal rectum［J］.Cancer Clin，1984，27：526-528.

［13］徐永强，邓兵，罗由平.低位直肠癌的治疗进展［J］.四川医学，2011，32（5）：777-779.

［14］Nccn clinical practice Guidelines in oncology［R］.2008：18-19，21.

［15］Pezim E ，Lauren C，Bretagrol F ，et al.Sphincter saving resection for all rectal carcinomas［J］.Ann Surg，2005，241（3）：465-469.

［16］高志慧.不同术式在低位性直肠癌治疗中的应用分析［J］.当代医学，2011，17（33）：99-100.

［17］董新舒，李志高，崔滨滨，等.低位直肠癌侧方淋巴结清扫的临床意义［J］.中国普外基础与临床杂志，2003，10（2）：103-105.

［18］曹杰，王辉，汪建平，等.直肠侧方淋巴结清扫与预后关系的 META分析［J］.中华实验外科杂志，2006，13（11）：1408-1409.

［19］肖毅.可切除直肠癌的治疗选择［J］.中国普外基础与临床杂志，2010，17（9）：885-887.

［20］邱磊，瘳健南，谢沛标.腹腔镜直肠手术21例分析［J］.中国普通外科杂志，2004，13（2）：947-948.

［21］The clinical outcomes of surgical therapy study group.A comparison of laparoscopically assisted and open colectomy for colon cancer［J］.NEngl J Med，2004，350（20）：2050-2059.

［22］Frasson M，Braga M，Vignali A，et al.Benefits of laparoscopic colorectal resection are more pronounced in elderly patients［J］.Dis Colon Rrctum，2008，51（3）：296-300.

［23］Fleshman J.Sargent DJ，Green E，et al.Laparoscopic colectomy for cancer is not inferior to open surgery based on 5-year data from the COST study group trial［J］.Ann Surg，2007，246（4）：655-664.

［24］李君南，马昌义，黄君，等.腹腔镜行腹会阴切除低位直肠癌3例报告［J］.四川医学，2002，23（1）：44.

［25］王宇，孙家邦，姜洪池，等.普通外科学高级教程［J］.人民军医出版社，2010，1（1）：203.

［26］郝纯毅，沈琳，顾晋，等.北京大学临床肿瘤学院大肠癌肝转移诊疗指南（2007）［J］.中国实用外科杂志，2008，28（7）：517-522.