艾滋病患者高效抗逆转录病毒治疗(HAART)后重度黄疸1例分析

乔田乐沈银忠

(1上海市浦东新区沪东街道卫生服务中心全科病房上海 200129;2上海市公共卫生临床中心感染一科上海 201508)

艾滋病患者高效抗逆转录病毒治疗(HAART)后重度黄疸1例分析

乔田乐1沈银忠2△

(1上海市浦东新区沪东街道卫生服务中心全科病房上海 200129;2上海市公共卫生临床中心感染一科上海 201508)

艾滋病;黄疸;药物性肝病;依非韦伦

黄疸是一种以巩膜、皮肤、黏膜黄染为临床表现的体征，是由于血清内胆红素浓度增高所导致。当血清胆红素浓度为17．1～34．2μmol/L而肉眼看不出黄疸者称隐性黄疸。如血清胆红素浓度高于34．2 μmol/L时则为显性黄疸。黄疸是艾滋病患者常见的体征，也是影响其抗HIV(human immunodeficiency virus，HIV)治疗即高效抗逆转录病毒疗法(highly active antiretroviral therapy，HAART)的重要原因。本文结合1例艾滋病HAART治疗后重度黄疸的患者，分析艾滋病患者出现黄疸的原因，供临床医生参考。

临床资料

病史34岁男性患者，因“抗HIV治疗2周，尿黄、巩膜黄染1周”入院。患者于某年6月因“反复口腔溃疡”就诊当地医院，检查发现HIV抗体阳性，当时CD4+(cluster differentiation antigen 4，CD4+)

T淋巴细胞计数96 cell/μL，HIV-RNA:31 300 copies/mL。患者无发热、咳嗽咳痰、腹痛腹泻等不适，予以复方磺胺甲恶唑及氟康唑预防机会性感染。患者于当年7月下旬开始抗HIV治疗(HAART)，方案为替诺福韦(Tenofovir，TDF)+拉米夫定(Lamivudine，3TC)+依非韦伦(Efavirenz，EFV)。用药后2周患者出现巩膜黄染，尿黄，伴乏力，无恶心呕吐不适。8月上旬肝功能检查提示:丙氨酸氨基转移酶(ALT)458 IU/L，门冬氨酸氨基转移酶(AST)214 IU/L，总胆红素(TB)100．5μmol/L，直接胆红素(DB)91．9μmol/L。当地医院给予保肝退黄治疗，并予地塞米松5mg冲击治疗3天。入院1周前停用所有抗HIV药物，复查肝功能较前无好转而转入上海市公共卫生临床中心治疗。患者既往体健，无肝炎、结核病及血吸虫病病史。患者曾饮酒10余年，每次半斤左右白酒，已戒酒2年。否认食物及药物过敏史。

入院体检T:36．7℃，P:80次/分，R:20次/分，BP:120/80 mmHg(1 mmgH=0．133 kPa)，全身皮肤及巩膜黄染，无皮疹。腹软、无压痛，肝、脾肋下未及，肝浊音界正常，肝区无叩痛。

实验室检查CD4+T淋巴细胞计数102 cell/ μL、CD8+T淋巴细胞计数941 cell/μL、CD4/CD8比值0．11。抗巨细胞病毒IgG阳性、抗巨细胞病毒IgM阴性、抗EB病毒IgM阴性;乙肝病毒表面标志物阴性，甲型、丙型及戊型肝炎抗体均为阴性;乙肝病毒核酸定量＜500 IU/mL;丙肝病毒核酸定量＜1 000 IU/mL。抗线粒体抗体(M2)阴性、抗肝细胞溶质抗原1型阴性、抗肝肾微粒体抗体阴性、抗可溶性肝抗原抗体阴性;自身免疫抗体均为阴性。抗线粒体抗体阴性、抗核抗体阴性、抗平滑肌抗体阴性。

患者住院期间肝功能变化情况见表1。

特殊检查腹部B超:肝、脾、胰未见占位病变，胆囊无胆汁，胆囊壁水肿，胆固醇结晶。腹部MRCP:肝内外胆管无扩张，脾不大，提示慢性胆囊炎可能。

诊疗经过患者入院后完善相关检查，暂停抗HIV治疗药物，给予谷胱甘肽、异甘草酸镁、多烯磷脂酰胆碱、腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸等保肝退黄治疗，黄染及瘙痒症状有所好转;后有发热，最高体温40℃，先后予头孢曲松、磷霉素、哌拉西林/他唑巴坦、左氧氟沙星等抗感染治疗，发热消失;有口腔真菌感染，予氟康唑抗真菌感染治疗。患者入院后使用的抗感染药物情况见表2。

治疗后患者仍有皮肤瘙痒，夜间为甚，全身皮肤及巩膜黄染较前减轻，尿黄，大便白，无发热、恶心、呕吐，睡眠欠佳，饮食可。

讨论

黄疸原因分析发生黄疸的原因很多，机制各异，按病因可分为四大类:溶血性黄疸、肝细胞性黄疸、先天性非溶血性黄疸和胆汁淤积性黄疸。对于黄疸临床上应积极明确病因。

此患者表现为皮肤及巩膜黄染，皮肤瘙痒，夜间为甚，尿黄，大便颜色变浅，结合患者的病史、体检、实验室检查结果(包括多次复查肝功能、腹部B超、腹部MRCP等)，该患者存在肝内胆汁淤积性黄疸。

该患者入院第一个月进行HAART治疗，方案为TDF+3TC+EFV。用药2周后患者出现巩膜黄染、尿黄，伴乏力，无恶心呕吐不适，肝功能异常。考虑患者用药出现肝损的潜伏期为11天，于1周后停药，停药后1周复查肝功能，显示血清ALT水平迅速下降。患者病毒性肝炎标志物均为阴性，服药前肝功能正常;结合该患者症状和体征，如皮肤巩膜黄染、皮肤瘙痒、用药期间多次复查肝功能异常，以上特点符合“急性药物性肝病，混合型”的诊断标准［1］，故患者胆汁郁积性黄疸的病因主要考虑是药物性肝病所致。

艾滋病患者接受抗病毒治疗后常出现多种不良反应，常是患者停药的主要原因，也是影响患者服药依从性的重要原因。其中药物性肝病是常见的不良反应，临床上引起肝损害的抗HIV药物主要是非核苷类反转录酶抑制，后者主要有奈韦拉平(nevirapine，NVP)和依非韦伦(efavirdine，EFV)两种。NVP较易导致肝损害，尤其对于CD4+T淋巴细胞计数＞250 cell/μL的女性或＞400 cell/μL的男性HIV患者应慎用NVP，因为这类患者使用后更易出现肝损害，甚至可引起肝衰竭。尽管EFV所致肝损害相对其他药物较少见，但临床上时有发现。本例患者药物性肝病考虑主要是EFV所致。待患者肝功能恢复后，患者需重新开始HAART治疗，但此时选择抗病毒方案时尽可能避开EFV。

引起艾滋病患者肝损害的原因很多:合并病毒性肝炎、合并CMV/EB病毒感染、吸毒、严重感染、药物(如NVP、EFV、磺胺类药物、抗真菌药物、肿瘤化疗药物、抗结核药物)等。国内有学者研究［2］发现首次确诊的HIV患者出现ALT升高患者达31．57%，出现ALT升高的高危因素包括:男性、40岁以下的患者、合并HBV(hepatitis B virus)或HCV (hepatitis C virus)感染及CD4+T淋巴细胞计数＜200 cell/μL。TB升高患者达16．62%，TB升高的高危因素包括:男性及合并HBV或HCV感染。本文患者CD4+T淋巴细胞计数为102 cell/μL，为34岁男性患者，尽管无HBV和HCV感染病史，但仍存在肝损害的高危因素，加上使用EFV，因此，出现肝损害风险增大。

该患者虽“急性药物性肝病，混合型”诊断成立，但停用可能引发肝损的抗病毒药物后，直至2个月后，TB水平变化不大，GGT、ALP及胆汁酸仍处于较高水平，故应排除患者可能同时存在其他肝内胆汁淤积性黄疸的病因。

该男性患者间断饮酒10年，每次半斤，无遗传易感性，至今戒酒2年，入院前肝功能正常，入院查体肝脏不大，腹部B超，MRCP检查未见肝脏肿大，故酒精性肝病暂不考虑。

自身免疫性肝病是一组由自身免疫介导的慢性肝胆系统损伤性疾病。主要包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化及原发性硬化性胆管炎。结合病史及辅助检查结果，目前不支持此诊断。

一些先天性遗传性疾病亦可引起胆汁淤积，如硬化性胆管炎、进行性家族性肝内胆汁淤积症、胆酸合成障碍、贮积性疾病(高血病和尼曼皮克病)、先天性肝纤维化、多囊肾、α1-抗胰蛋白缺乏症、肝豆状核变性等，大多为儿童期及青少年期起病，且有相关的特异性临床表现和实验室检查，该患者暂不考虑。

患者查人抗CMV IgG阳性，人抗CMV IgM阴性，提示患者既往巨细胞病毒感染，故除外急性巨细胞病毒感染引发黄疸可能。患者血压、心率正常，除外休克/低灌注引发黄疸可能。

通过以上分析，本例患者考虑EFV所致药物性肝病。

药物性肝病的治疗首先停用引起肝损害可疑药物，卧床休息及营养支持治疗，予谷胱甘肽、异甘草酸镁、多烯磷脂酰胆碱保护肝细胞膜，腺苷蛋氨酸加快胆汁酸转运，熊去氧胆酸阻止毒性胆汁酸对肝细胞和胆管的损害及药物介导的肝脏免疫病理损伤等保肝退黄治疗，ALT、AST下降明显，但患者TB、GGT、ALP、TG及胆汁酸水平仍较高，考虑肝损害修复较慢，须待肝功能逐渐恢复。

该患者腹部B超提示胆囊无胆汁，则脂溶性维生素及钙剂吸收减少，可予静脉补充;胆囊内有胆固醇结晶，应限制胆固醇摄入;胆囊炎可能，已予抗生素预防治疗;有瘙痒，可给予苯巴比妥等药物治疗;睡眠欠佳，可予镇静催眠剂治疗，如地西泮、苯巴比妥或山茛菪碱等。

黄疸患者可考虑肾上腺皮质激素治疗，但是疗效仅60%左右，且有较大不良反应，故不应作为首选药物，只在其他疗法无效时应用。此患者为免疫缺陷患者，同时停用了抗HIV药物，故激素不宜选择。

苯巴比妥、中医中药对该病亦有一定疗效，上述治疗均无效时，可予考虑。如果黄疸进一步加重，严重威胁患者生命安全，可予血浆置换。

［1］中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组，急性药物性肝损伤诊治建议(草案)［J］．中华消化杂志，2007，27 (11):765-767．

［2］Shen Y，Wang Z，Qi T，et al．Serological survey of viral hepatitismarkers among newly diagnosed patients with HIV/ AIDS in China［J］．HIVMed，2013，14(3):167-175．

R 512．91

B

10．3969/j．issn．1672-8467．2014．01．026

2012-12-20;编辑:张秀峰)

△Corresponding author E-mail:shenyinzhong@shaphc．org