小剂量阿奇霉素对支气管哮喘患者呼出气NO浓度及肺功能的影响

宋晓萍等

【摘要】 目的：探讨小剂量阿奇霉素对支气管哮喘患者呼出气NO浓度及肺功能的影响，评价阿奇霉素在支气管哮喘治疗中的作用。方法：选取2012年本院呼吸科首次被确诊为支气管哮喘的58例患者，按照随机数字表法将其分为阿奇霉素组和对照组各29例，阿奇霉素组采用小剂量阿奇霉素联合舒利迭进行治疗，对照组采用舒利迭治疗，两组均必要时应用吸入万托林。观察比较两组FEV1、PEF及呼出气FeNO水平的差异。结果：两组治疗前的FEV1、PEF及呼出气FeNO水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。两组治疗后的FEV1及PEF水平均明显高于治疗前，且阿奇霉素组治疗后的FEV1及PEF水平均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组治疗后呼出气FeNO水平均明显低于治疗前，且阿奇霉素组治疗后呼出气FeNO水平明显低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：小剂量阿奇霉素联合舒利迭治疗支气管哮喘能够取得良好的治疗效果，值得临床推广。

【关键词】 支气管哮喘； 阿奇霉素； 舒利迭； 肺功能； FeNO浓度

支气管哮喘是由多种细胞共同参与的一种气道高反应炎症性疾病[1]。支气管哮喘是不能治愈的，但针对控制气道炎症为主的治疗能够有效地控制哮喘的临床症状和气道炎症。目前吸入糖皮质激素联合长效β2-肾上腺素受体激动剂是哮喘的主要治疗方案，但长期应用激素后副作用的研究尚不明确。近年来大量的研究表明，大环内酯类抗生素如阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素等除了有抗菌作用外，还存在其他的作用，如抑制炎症介质的释放、降低气道高反应、调节免疫、发挥类激素样抗炎作用[2]。本试验拟探讨小剂量阿奇霉素对哮喘患者临床疗效及哮喘相关指标的影响，为大环内酯类抗生素对支气管哮喘治疗作用提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年大连大学附属中山医院呼吸科首次被确诊为支气管哮喘的58例患者。入选标准：符合2006年GINA的诊断标准；患者年龄20～65岁；支气管哮喘中度持续；能配合肺功能、FeNO的检查；依从性好。排除标准：（1）吸烟者；（2）不能配合检查及配合者。按照随机数字表法将所有患者分为阿奇霉素组和对照组各29例，阿奇霉素组29例患者中，男14例，女15例，平均（28.44±15.98）岁；对照组29例患者中，男12例，女17例，平均（29.56±14.21）岁。两组患者的年龄、性别等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 阿奇霉素组：阿奇霉素0.25 g/次，2次/周；舒利迭50/250 ?g/剂，1吸/次，2次/d；必要时吸入万托林，疗程12个月。对照组：舒利迭50/250 ?g/剂，1吸/次，2次/d；必要时吸入万托林，总疗程12个月。

1.3 仪器及试剂 肺功能测定仪Master Screen（德国Jaeger公司）；呼出气一氧化氮测定仪（Aerocrine AB，Solna，Sweden）；舒利迭（沙美特罗替卡松粉吸入剂，剂型：50/250舒利迭50/250 ?g，早、晚各用1次吸入，注意吸完后漱口，厂家：葛兰素史克制药公司）；万托林（沙丁胺醇气雾剂，剂型：100 ?g/喷，厂家：葛兰素史克）；希舒美（阿奇霉素片，剂型：0.25 g/片，厂家：辉瑞）。

1.4 检测方法 NO测定仪（NIXO.Aerocrine AB；Soina，瑞士）由北京百赛联合科技发展有限公司提供，FeNO的检测方法按照产品说明书进行操作，同时参照美国胸科学会/欧洲呼吸学会（ATS/ESR）的专门委员会推荐的FeNO测定指南[3]，检测结果FeNO以ppb为单位，首先患者尽可能呼出肺内气体，呼气后用口唇将口含器包紧，用力吸气，时间持续为5 s，后以平稳速度排出肺内气体，持续10 s、90 s后读取所测数值。

1.5 统计学处理 采用SPSS 11.5软件对所得数据进行统计分析，所有试验均重复3次以上，计量资料用（x±s）表示，采用单因素方差分析比较组间差异，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组治疗前的FEV1、PEF及呼出气FeNO水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。两组治疗后的FEV1及PEF水平均明显高于治疗前，且阿奇霉素组治疗后的FEV1及PEF水平均明显高于对照组，差异均有统计学意义（t=2.17、2.02，P<0.05）。对照组和阿奇霉素组治疗后呼出气FeNO水平均明显低于治疗前（t=2.68、4.52，P<0.05），且阿奇霉素组治疗后呼出气FeNO水平明显低于对照组，差异均有统计学意义（t=3.51，P<0.05），见表1。

3 讨论

支气管哮喘是由多种细胞组分和炎性细胞参与的气道慢性炎症性疾病，最终导致气道反应性增加，出现可逆性的气流受限，并引起相应的临床症状。参与支气管哮喘的慢性炎症包括以下组分：T细胞、嗜酸性粒细胞（EOS）和肥大细胞、中性粒细胞、成纤维细胞和气道上皮细胞以及上述细胞产生的细胞因子。14元环、15元环大环内酯类抗生素（MA）的内酯环具有疏水的特性，这种特性可以与细胞双糖部分的亲水特性相互作用，最终导致药物微粒团的形成，另外它还能促进血浆内带有磷脂的MA与炎性细胞的细胞器膜发生作用，从而可改变效应炎性细胞膜双分子层的生物物理学特性，因此阻断了包括炎症传递的细胞内代谢和转录的通路调节，例如在中性粒细胞内髓过氧化酶、还原型辅酶Ⅱ氧化酶、弹性酶的氧反应素精制过程等，上述均显示MA细胞膜保护作用，这种膜稳定作用使大环内酯类抗生素具有抗炎活性[4]。MUC5AC基因产物是哮喘患者气道分泌物中最为主要的物质，MUC5AC产生的重要环节为ERK1/2的磷酸化，ERK1/2的磷酸化是由HNP-1或LPS刺激诱导产生的，阿奇霉素、克拉霉素和泰利霉素对HNP-1诱导的ERK1/2磷酸化则无作用，而对由LPS诱导的此过程有抑制效应，然而进一步证明大环内酯类抗生素（MA）对气道上皮细胞有膜稳定作用[5]。另外大环内酯类抗生素（MA）可以影响多种炎症细胞的代谢以及炎性介质的产生，能抑制IL-5、IL-8 产生，抑制嗜酸性粒细胞集聚，还能抑制肥大细胞脱颗粒，通过减少炎症分子组胺的释放显示其抗炎的特性。研究显示，克拉霉素可以降低重症难治性哮喘特别是非嗜酸性哮喘患者痰IL-8浓度、气道嗜中性细胞数量、中性粒细胞弹性蛋白酶、中性粒细胞弹性蛋白酶、基质金属蛋白酶9的浓度，这些炎症介质的减少在那些难治性非嗜酸性哮喘患者中最明显[6]。Fonseca-Aten等[7]曾对明确诊断为支气管哮喘的患儿进行随机双盲比较临床研究，试验分为克拉霉素组和安慰剂组，分别于治疗前、中、后测定鼻咽部黏膜和血清中的各种细胞因子和炎症介质的浓度包括TNF-α、IL-1β和IL-10，结果发现克拉霉素组鼻咽黏膜分泌物中上述因子的水平均明显低于安慰剂组。大环内酯类抗生素还可以减轻气道黏液过多分泌，分别使用罗红霉素、交沙霉素或者阿莫西林治疗由LPS 诱导的肺部炎症反应和气道黏液高分泌的小鼠。结果显示，罗红霉素组不仅成功地减弱了由LPS所引起气道MUC5AC的表达和NF-β核转运，还减少了支气管肺泡灌洗液中的中性粒细胞、黏液和细胞因子的量[8]。大环内酯类抗生素通过上述机制可降低哮喘患者的气道高反应性，抑制炎症因子分泌，减少黏液分泌量，从而改善生活质量。endprint

内源性NO是通过一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）作用于底物L-精氨酸而成，它可以由多种细胞分泌产生，例如上皮细胞、气道神经、炎症细胞（中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞）、平滑肌细胞，以及血管内皮细胞产生，但主要是巨噬细胞和上皮细胞产生[9-10]。支气管哮喘的主要特征是气道炎症与气道高反应性，呼出气一氧化氮（FeNO）的水平能够反应嗜酸性细胞的气道炎症、气道炎性细胞的总数以及气道高反应性，而且临床研究中表明它在诊断支气管哮喘方面具有非常重要的意义。Turktas等[11]进行的一项研究发现，呼出气体中的一氧化氮水平与气道炎性细胞的总数有相关性，而且呈正相关。Malmberg等[12]对132例疑似支气管哮喘患者的FeNO的水平与诱导痰中的嗜酸性粒细胞的水平进行研究，结果表明两者具有显著地相关性，由此表明，FeNO可作为气道炎症一个指标。FeNO的水平能反映气道炎症及气道高反应性，FeNO在支气管哮喘的诊断方面、严重程度评估及对抗炎治疗的反应等方面均较具有重要的意义，是支气管哮喘的治疗监测以及康复评定的较好指标之一，且较传统的肺功能、支气管激发试验等检查具有更好的优点，比如简便、快捷、安全、可接受度好等。全球哮喘防治创议（GINA）支气管哮喘防治指南也已经把FeNO与痰液炎症细胞检测一起列入哮喘炎症无创标志物。应用FeNO测定辅助哮喘诊断、评价疾病控制、预测急性发作、指导调整用药以达到和维持哮喘控制是目前FeNO的研究热点。

本试验结果表明，两组治疗后的FEV1及PEF水平均明显高于治疗前，且阿奇霉素组治疗后的FEV1及PEF水平均明显高于对照组（P<0.05）。两组治疗后呼出气FeNO水平均明显低于治疗前，且阿奇霉素组治疗后呼出气FeNO水平明显低于对照组（P<0.05），说明阿奇霉素组治疗支气管哮喘效果更佳。长期低剂量大环内酯类抗生素可通过特异的细胞膜保护作用、抗炎抗感染、抑制黏液分泌及免疫调节作用协助发挥抗哮喘的作用，其根除气道肺炎支原体及肺炎衣原体感染亦有利于哮喘治疗。但由于该类药物需要长期服用，其耐药问题、对人体正常菌群的干扰和抑制作用及诱发二重感染的潜在危险均应引起大家警惕。

参考文献

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[11] Turktas H，Kivilcim Oguzulgen I，Kokturk N，et al.Correlation of exhaled nitric oxide levels and airway inflammation markers in stable asthmatic patients[J].J Asthma，2003，40（4）：425-430.

[12] Malmberg L P，Turpeinen H，Rytil? P，et al.Determinants of increased exhaled nitric oxide in patients with suspected asthma[J].Allergy，2005，60（4）：464-468.

（收稿日期：2014-01-10） （本文编辑：欧丽）endprint

内源性NO是通过一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）作用于底物L-精氨酸而成，它可以由多种细胞分泌产生，例如上皮细胞、气道神经、炎症细胞（中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞）、平滑肌细胞，以及血管内皮细胞产生，但主要是巨噬细胞和上皮细胞产生[9-10]。支气管哮喘的主要特征是气道炎症与气道高反应性，呼出气一氧化氮（FeNO）的水平能够反应嗜酸性细胞的气道炎症、气道炎性细胞的总数以及气道高反应性，而且临床研究中表明它在诊断支气管哮喘方面具有非常重要的意义。Turktas等[11]进行的一项研究发现，呼出气体中的一氧化氮水平与气道炎性细胞的总数有相关性，而且呈正相关。Malmberg等[12]对132例疑似支气管哮喘患者的FeNO的水平与诱导痰中的嗜酸性粒细胞的水平进行研究，结果表明两者具有显著地相关性，由此表明，FeNO可作为气道炎症一个指标。FeNO的水平能反映气道炎症及气道高反应性，FeNO在支气管哮喘的诊断方面、严重程度评估及对抗炎治疗的反应等方面均较具有重要的意义，是支气管哮喘的治疗监测以及康复评定的较好指标之一，且较传统的肺功能、支气管激发试验等检查具有更好的优点，比如简便、快捷、安全、可接受度好等。全球哮喘防治创议（GINA）支气管哮喘防治指南也已经把FeNO与痰液炎症细胞检测一起列入哮喘炎症无创标志物。应用FeNO测定辅助哮喘诊断、评价疾病控制、预测急性发作、指导调整用药以达到和维持哮喘控制是目前FeNO的研究热点。

本试验结果表明，两组治疗后的FEV1及PEF水平均明显高于治疗前，且阿奇霉素组治疗后的FEV1及PEF水平均明显高于对照组（P<0.05）。两组治疗后呼出气FeNO水平均明显低于治疗前，且阿奇霉素组治疗后呼出气FeNO水平明显低于对照组（P<0.05），说明阿奇霉素组治疗支气管哮喘效果更佳。长期低剂量大环内酯类抗生素可通过特异的细胞膜保护作用、抗炎抗感染、抑制黏液分泌及免疫调节作用协助发挥抗哮喘的作用，其根除气道肺炎支原体及肺炎衣原体感染亦有利于哮喘治疗。但由于该类药物需要长期服用，其耐药问题、对人体正常菌群的干扰和抑制作用及诱发二重感染的潜在危险均应引起大家警惕。

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[12] Malmberg L P，Turpeinen H，Rytil? P，et al.Determinants of increased exhaled nitric oxide in patients with suspected asthma[J].Allergy，2005，60（4）：464-468.

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内源性NO是通过一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）作用于底物L-精氨酸而成，它可以由多种细胞分泌产生，例如上皮细胞、气道神经、炎症细胞（中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞）、平滑肌细胞，以及血管内皮细胞产生，但主要是巨噬细胞和上皮细胞产生[9-10]。支气管哮喘的主要特征是气道炎症与气道高反应性，呼出气一氧化氮（FeNO）的水平能够反应嗜酸性细胞的气道炎症、气道炎性细胞的总数以及气道高反应性，而且临床研究中表明它在诊断支气管哮喘方面具有非常重要的意义。Turktas等[11]进行的一项研究发现，呼出气体中的一氧化氮水平与气道炎性细胞的总数有相关性，而且呈正相关。Malmberg等[12]对132例疑似支气管哮喘患者的FeNO的水平与诱导痰中的嗜酸性粒细胞的水平进行研究，结果表明两者具有显著地相关性，由此表明，FeNO可作为气道炎症一个指标。FeNO的水平能反映气道炎症及气道高反应性，FeNO在支气管哮喘的诊断方面、严重程度评估及对抗炎治疗的反应等方面均较具有重要的意义，是支气管哮喘的治疗监测以及康复评定的较好指标之一，且较传统的肺功能、支气管激发试验等检查具有更好的优点，比如简便、快捷、安全、可接受度好等。全球哮喘防治创议（GINA）支气管哮喘防治指南也已经把FeNO与痰液炎症细胞检测一起列入哮喘炎症无创标志物。应用FeNO测定辅助哮喘诊断、评价疾病控制、预测急性发作、指导调整用药以达到和维持哮喘控制是目前FeNO的研究热点。

本试验结果表明，两组治疗后的FEV1及PEF水平均明显高于治疗前，且阿奇霉素组治疗后的FEV1及PEF水平均明显高于对照组（P<0.05）。两组治疗后呼出气FeNO水平均明显低于治疗前，且阿奇霉素组治疗后呼出气FeNO水平明显低于对照组（P<0.05），说明阿奇霉素组治疗支气管哮喘效果更佳。长期低剂量大环内酯类抗生素可通过特异的细胞膜保护作用、抗炎抗感染、抑制黏液分泌及免疫调节作用协助发挥抗哮喘的作用，其根除气道肺炎支原体及肺炎衣原体感染亦有利于哮喘治疗。但由于该类药物需要长期服用，其耐药问题、对人体正常菌群的干扰和抑制作用及诱发二重感染的潜在危险均应引起大家警惕。

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[5] Ishimoto H，Mukae H，Sakamoto N，et al.Different effects of telithromycin on MUC5AC production induced by human neutrophil peptide-1 or lipopolysaccharide in NCI-H292 cells compared with azithromycin and clarithromycin[J].J Antimicrob Chemother，2009，63（1）：109-114.

[6] Simpson J L，Powell H，Boyle M J，et al.Clarithromycin targets neutrophilic airway inflammation in refractory asthma[J].Am J Respir Crit Care Med，2008，177（2）：148-155.

[7] Fonseca-Aten M，Okada P J，Bowlware K L，et al.Effect of clarithromycin on cytokines and chemokines in children with an acute exacerbation of recurrent wheezing：a double-blind，randomized，placebo-controlled trial[J].Ann Allergy Asthma Immunol，2006，97（4）：457-463.

[8] Ou X M，Feng Y L，Wen F Q，et al.Macrolides attenuate mucus hypersecretion in rat airways through inactivation of NF-κB[J].Respirology，2008，13（1）：63-72.

[9] Barnes P J，Belvisi M G.Nitric oxide and lung disease[J].Thorax，1993，48（10）：1034-1043.

[10] Yates D H.Role of exhaled nitric oxide in asthma[J].Immunol Cell Biol，2001，79（2）：178-190.

[11] Turktas H，Kivilcim Oguzulgen I，Kokturk N，et al.Correlation of exhaled nitric oxide levels and airway inflammation markers in stable asthmatic patients[J].J Asthma，2003，40（4）：425-430.

[12] Malmberg L P，Turpeinen H，Rytil? P，et al.Determinants of increased exhaled nitric oxide in patients with suspected asthma[J].Allergy，2005，60（4）：464-468.

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