普罗布考对慢性肾脏病患者肾皮质血流灌注及肾功能的影响*

胡兆雄,郑璇,肖厚勤,费沛

(湖北医药学院附属太和医院肾内科,十堰 442000)

·药物与临床·

普罗布考对慢性肾脏病患者肾皮质血流灌注及肾功能的影响*

胡兆雄,郑璇,肖厚勤,费沛

(湖北医药学院附属太和医院肾内科,十堰 442000)

目的 测定慢性肾脏病3～4期患者肾皮质血流灌注水平,并观察普罗布考对肾皮质血流灌注及肾功能的影响。方法选取慢性肾脏病3～4期患者20例,随机分为治疗组10例及观察组10例,同时选取10名健康人作为对照组,采用超声动态评估组织灌注(DTPM)技术评价3组患者肾皮质感兴趣区平均灌注强度(Imix)、平均血流速度(Vmix)、组织阻力指数(TRI)。观察组继续常规治疗,治疗组在常规治疗的基础上给予普罗布考片,每次500 mg,bid,疗程均6个月,观察两组患者治疗后肾皮质血流变化,同时检测治疗前后血尿素氮(BUN)、血清肌酐(SCr)、血清前清蛋白(PA)、血清清蛋白(ALB)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、高敏C反应蛋白(hs-CRP)、氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)变化,比较其疗效。结果治疗组及观察组治疗前Imix、Vmix明显低于对照组,TRI明显高于对照组(P＜0.01)。治疗6个月后治疗组与治疗前及观察组比较,Imix、Vmix增加,TRI降低,差异有统计学意义(P＜0.01);观察组治疗后与治疗前比较,Imix、Vmix下降,TRI升高,差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗组与治疗前及观察组比较,BUN、SCr、TC、TG、LDL、hs-CRP、ox-LDL降低,PA、ALB、HDL升高,差异有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)。结论慢性肾脏病3～4期患者肾皮质血流灌注明显低于健康人,普罗布考能明显改善慢性肾脏病患者肾皮质血流灌注水平,保护肾功能,同时改善微炎症状态、营养状况及脂代谢紊乱。

普罗布考;肾病,慢性;血流灌注,肾皮质;功能,肾

慢性肾脏病是各种原发性或继发性疾病引起肾脏损害并呈进行性加重,随着疾病的进展,肾小球进行性硬化,肾小血管弥漫性硬化、管腔狭窄,造成肾内血供减少、流速减低、阻力增高的病理状态,导致局部组织缺血缺氧,病变加重。当前的研究表明慢性缺氧、小管间质的损伤是导致终末期肾病的共同途径,抗氧化应激、纠正贫血、肾素-血管紧张肽(renin-angiotensin system,RAS)阻断药、保护肾小管间质细胞等治疗方法已被认为是延缓慢性肾脏病进展的有效方法[1]。本研究旨在观察慢性肾脏病3～4期患者肾皮质血流灌注情况,并进一步研究普罗布考对肾皮质血流量及肾功能的影响,观察普罗布考对微炎症状态、营养状况及脂代谢的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择我院2011年6月至2012年6月慢性肾脏病3～4期患者20例,随机分为治疗组10例,其中男4例,女6例,年龄28～63岁,平均(46.5± 11.7)岁,原发病慢性肾炎5例,糖尿病肾病3例,高血压肾损害2例;观察组10例,男、女各5例,年龄30～61岁,平均(45.8±12.2)岁,原发病慢性肾炎5例,糖尿病肾病4例,高血压肾损害1例。对照组为健康人10例,男、女各5例,平均(46.2±12.7)岁。3组患者的性别、年龄差异无统计学意义,观察组与治疗组原发病比较差异无统计学意义。入选标准:近2周内无急性感染;近1个月内未使用他汀类药物和左卡尼汀,使用血管紧张肽转化酶抑制药及血管紧张肽Ⅱ受体拮抗药者入组前1月停用,调整为钙离子拮抗药及β受体阻断药;近3个月内无手术、外伤、缺血性心脑血管疾病,无血液病、慢性感染、恶性肿瘤。排除标准:对治疗药物过敏者;心电图Q-T间期延长者。退出标准:研究期间发生严重感染、心力衰竭、严重营养不良者;发生严重不良事件不能继续研究者。

1.2 治疗方法 所有慢性肾脏病患者观察前均行常规治疗(包括降压、降糖、改善贫血、肠道吸附排毒等),降压药物选用苯磺酸氨氯地平及酒石酸美托洛尔片,控制血压约130/80 mmHg(1 mmHg= 0.133 kPa),降糖药物选用胰岛素行皮下注射,空腹血糖＜7.0 mmol·L-1,餐后2 h血糖＜11.0mmol·L-1,糖化血红蛋白＜7.0%,血红蛋白＞100 g·L-1。观察组继续进行原治疗,治疗组在观察组基础上加用普罗布考(商品名:之乐,齐鲁制药有限公司,批准文号:国药准字H10980054),每次500 mg,bid,po。疗程共6个月。

1.3 观察指标

1.3.1 肾皮质血流灌注指标 采用GE vivid7彩超诊断仪,连接心电图,图像以肾段动脉-叶间动脉-弓形动脉的彩色血流显示清楚且不溢出为准,受检者屏气,采集3～5个稳定心动周期血流视频,采用PixeFlux软件分析,勾勒出肾包膜下皮质感兴趣区(region of interest,ROI),软件追踪ROI内原始血流信号随心动周期的变化,计算出平均灌注强度(mean flow intensity,Imix)、平均血流速度(mean flow velocity,Vmix)、组织阻力指数(tissue r esistance index,TRI)。3组患者在研究前进行此检查,治疗组及观察组患者在6个月后再次检查。

1.3.2 生化指标检测 治疗组及观察组治疗前后采集清晨空腹静脉血,采用全自动生化分析仪检测血清尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、血清肌酐(serum creatinine,SCr)、血清前清蛋白(prealbumin,PA)、血清清蛋白(albumin,ALB)、总胆固醇(total cholesterol, TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)、高敏C反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)、氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein,ox-LDL),必要时增加检测次数;监测肝功能及心电图作为安全性评价指标,观察治疗组不良事件,统计不良反应的发生率。

1.4 统计学方法 采用SPSS13.0版软件进行分析,符合正态分布或近似正态分布的计量资料用均数±标

2 结果

2.1 3组患者Imix、Vmix、TRI比较 治疗组及观察组治疗前Imix、Vmix明显低于对照组,TRI明显高于对照组(P＜0.01),组间比较差异无统计学意义(P＞0.05);治疗6个月后治疗组与治疗前及观察组比较,Imix、Vmix增加,TRI降低,差异有统计学意义(P＜0.01),观察组治疗后与治疗前比较,Imix、Vmix下降,TRI升高,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

2.2 治疗组与观察组患者生化指标比较 治疗前两组患者BUN、SCr、TC、TG、LDL、HDL、hs-CRP、ox-LDL、PA、ALB差异无统计学意义。治疗6个月后观察组与治疗前比较,BUN、Scr有所升高(P＜0.05),其余指标差异无统计学意义(P＞0.05);治疗组与治疗前及观察组比较,BUN、SCr下降(P＜0.05或P＜0.01),TC、TG、LDL、hs-CRP、ox-LDL下降(P＜0.01或P＜0.05), HDL、PA、ALB升高(P＜0.01)。见表2。

表1 3组患者Imix、Vmix、TRI比较Tab.1 Comparison of Imix,Vmixand TRI among three groups of patients ±s

表1 3组患者Imix、Vmix、TRI比较Tab.1 Comparison of Imix,Vmixand TRI among three groups of patients ±s

与对照组比较,*1P＜0.01;与本组治疗前比较,*2P＜0.05,*3P＜0.01;与观察组治疗后比较,*4P＜0.01Compared with control group,*1P＜0.01;compared with the same group before treatment,*2P＜0.05,*3P＜0.01;compared with obseration group after treatment,*4P＜0.01

TRI对照组组别例数ImixVmix(cm·s-1) 10 1.12±0.28 3.90±0.61 0.45±0.12观察组10治疗前0.35±0.17*12.11±0.45*10.79±0.13*1治疗后0.31±0.12*22.02±0.41*20.84±0.15*2治疗组10治疗前0.34±0.16*12.07±0.52*10.81±0.14*1治疗后0.55±0.21*3*42.81±0.67*3*40.70±0.11*3*4

2.3 相关性分析 治疗组治疗前后Pearson相关分析显示,hs-CRP、ox-LDL与Imix呈负相关(r分别为-0.593,-0.675,P＜0.01),hs-CRP、ox-LDL与ALB呈负相关(r分别为-0.618,-0.558,P＜0.01),hs-CRP、ox-LDL与SCr呈正相关(r分别为0.672,0.614,P＜ 0.01)。

2.4 不良反应 治疗组10例患者予以普罗布考治疗6个月后,监测肝功能未见明显异常,心电图检查未出现Q-T间期延长及室性心律失常,1例患者出现一过性腹泻,对症处理后缓解。治疗组与观察组不良反应比较差异无统计学意义。

3 讨论

随着慢性肾脏病的逐渐进展,健存肾单位减少,代偿失衡,代谢毒素对肾脏的刺激和肾脏局部炎症反应,肾脏的长期慢性缺血缺氧状态等多方面作用导致肾脏损伤进行性恶化,最终进入终末期肾衰竭。研究表明,慢性缺氧、小管间质的损伤是导致终末期肾病的共同途径[1],缺氧与肾血管硬化,肾内血供减少、血管阻力增高、炎症损伤、贫血等相关,超声动态评估组织灌注(dynamic sonographic tissue perfusion measurement, DTPM)技术是目前定量评价感兴趣区内血流灌注的一种新技术[2],在临床逐渐开展应用,可以准确地反映肾脏末梢循环血流灌注情况,对评估病情及反映治疗效果有重要的意义,本研究中慢性肾脏病3～4期患者肾皮质血流灌注水平明显低于正常人群(P＜0.01)。

慢性肾脏病进入3期后,治疗主要侧重在保护残余肾功能,防治相关并发症,当前抗氧化应激、纠正贫血、RAS阻断药、保护小管间质细胞等治疗方法已被认为是延缓慢性肾脏病进展的有效方法。研究发现,慢性肾衰竭患者体内普遍存在着“微炎症状态”[3], CRP是目前公认的反映体内炎症状态的良好指标[4],近年发展的hs-CRP检测方法敏感性更高。1999年STENVINKEL等[5]提出了营养不良-炎症-动脉粥样硬化(malnutrition-inflammation-atherosclerosis,MIA)综合征,论述了炎症状态与营养不良、动脉粥样硬化及高死亡率之间的关系。慢性炎症可以激活一系列前炎症因子的产生,通过影响内皮细胞功能以及氧化应激导致血管的损伤,从而加速动脉粥样硬化性病变,加重肾脏缺血,而在动脉硬化的发生发展过程中,ox-LDL是关键致病因素,细胞凋亡检测手段的日益完善已经明确ox-LDL诱导内皮细胞凋亡是动脉粥样硬化发生的始动环节[6];另外慢性炎症可以通过增强机体的分解代谢,减少血清清蛋白合成,加重营养不良。

表2 两组患者生化指标比较Tab.2 Comparison of biochem ical indexes between two groups of patients ±s

表2 两组患者生化指标比较Tab.2 Comparison of biochem ical indexes between two groups of patients ±s

与本组治疗前比较,*1P＜0.05,*3P＜0.01;与观察组治疗后比较,*2P＜0.01,*4P＜0.05Compared with the same group before treatment,*1P＜0.05,*3P＜0.01;compared with observation group after treatment,*2P＜0.01,*4P＜0.05

组别例数BUN TC TG LDL HDL (mmol·L-1)观察组10治疗前13.87±4.21 5.89±1.12 2.45±0.67 2.03±0.43 1.25±0.33治疗后14.45±5.33*15.84±1.22 2.51±0.69 2.05±0.41 1.28±0.31治疗组10治疗前13.67±4.35 5.90±1.07 2.49±0.65 2.04±0.44 1.27±0.29治疗后12.04±4.18*1*25.02±0.78*2*32.21±0.45*1*41.78±0.37*2*31.39±0.41*2*3组别例数SCr/ (μmol·L-1) PA ALB (g·L-1) hs-CRP/ (mg·L-1) ox-LDL/ (mmol·L-1)观察组10治疗前332.8±45.6 245.4±42.1 33.50±5.27 6.89±1.44 20.26±1.13治疗后347.2±49.1*1250.2±43.7 33.80±5.42 6.94±1.37 19.86±1.21治疗组10治疗前329.6±47.3 247.6±44.2 33.60±5.19 6.90±1.42 20.35±1.09治疗后308.5±44.9*1*2271.5±45.8*2*337.40±4.88*2*35.03±1.06*2*317.67±0.93*2*3

因此,抗氧化应激治疗对于改善微炎症状态,减轻动脉硬化程度,增加肾皮质血流灌注及改善营养状况具有重要意义。普罗布考最早作为调脂药物应用于临床,具有较强的调脂及抗动脉硬化作用,研究显示,普罗布考的调脂作用与他汀类药物相当[7-8]。普罗布考通过降低胆固醇合成与促进胆固醇分解使胆固醇和LDL降低,对TG的作用较弱,本研究中治疗组TC、TG、LDL水平下降,HDL水平升高,与治疗前比较,差异有统计学意义(P＜0.01或P＜0.05)。同时普罗布考分子内所含的酚羟基很容易被氧化而发生断链,捕捉氧离子并与之结合后形成稳定的酚氧基,有效降低血浆氧自由基浓度,从而产生较强的抗氧化抗炎作用[9],其抗氧化能力是维生素E的5～6倍。动物实验表明,普罗布考可显著抑制高脂饮食动物肾脏氧化应激而抑制转化生长因子β1、细胞间黏附分子-1等细胞因子表达,减轻肾脏损害[10]。治疗组患者6个月后hs-CRP、ox-LDL明显下降(P＜0.01),微炎症状态及氧化应激反应好转。因此普罗布考可通过抗炎抗氧化、调节脂代谢等多种途径发挥临床疗效。本研究观察显示,治疗组给予6个月普罗布考治疗后,肾皮质血流灌注情况明显改善(P＜0.01),血BUN、SCr下降(P＜0.05),血清PA、ALB升高(P＜0.01),治疗前后Pearson相关分析显示,hs-CRP、ox-LDL与Imix、ALB呈负相关,与SCr呈正相关,提示微炎症状态与氧化应激的控制对于上述指标的好转具有重要的意义。治疗组予以普罗布考治疗6个月,1例患者出现一过性腹泻,无其他严重的不良反应,提示普罗布考临床安全性较高。

本研究提示,超声动态评估组织灌注技术可作为慢性肾脏病早中期病情及疗效评价的一个有效指标,普罗布考用于3～4期慢性肾脏病患者,可明显改善其肾皮质血流灌注水平,保护肾功能,改善微炎症状态、营养状况及脂代谢紊乱,有较高的临床价值。超声动态评估组织灌注技术开展时间不长,本研究例数有限,因此需要更大样本的临床研究进一步评估普罗布考的疗效。

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DOI 10.3870/yydb.2014.12.011

Effect of Probucol on Renal Cortex Blood Flow and Renal Function in Patientswith Chronic K idney Disease

HU Zhao-xiong,ZHENG Xuan,XIAO Hou-qin,FEI Pei
(Department of Nephrology,Taihe Hospital,Hubei University ofMedicine,Shiyan 442000,China)

Objective Tomeasure the renal cortex blood flow level in patientswith stage 3-4 chronic kidney disease, and to observe the effect of probucol on renal cortex blood flow and renal function.MethodsTwenty patients with stage 3-4 chronic kidney disease in our hospital were randomly divided into treatment group(10 patients)and observation group(10 patients).Ten healthy subjects were chosen as the control group.Dynamic sonographic tissue perfusion measurement(DTPM) was used to evaluate the mean flow intensity(Imix),mean flow velocity(Vmix)and tissue resistance index(TRI)in the three groups.Patients in the observation group were treated with standard therapy;the treatmentgroup was given probucol500mg,twice daily in addition to standard therapy for6 months.The renal cortex blood flow level after treatmentwasmeasured in the treatment group and observation group.The serum BUN,SCr,TC,TG,LDL,HDL,hs-CRP,ox-LDL,PA,ALB before and after treatmentwere measured and compared between the treatmentgroup and observation group.ResultsImixandVmixwere significantly lower,and TRIwas significantly higher in the treatment group and observation group than in the control group(P＜0.01).After 6 months of treatment,ImixandVmixin the treatment group were significantly increased and TRI significantly decreased as compared with the baseline and the control group(P＜0.01).After treatment,ImixandVmixwere significantly decreased and TRIwas significantly increased in the observation group(P＜0.05).In the treatment group,the serum BUN,SCr,TC,TG,LDL,hs-CRP and ox-LDL decreased and PA,ALB and HDL increased after treatment as compared with the baseline and the observation group(P＜0.05 orP＜0.01).ConclusionThe renal cortex blood flow level is significantly lower in patients with stage 3-4 chronic kidney disease than in the healthy people.Probucol can improve the renal cortex blood flow level significantly,protect the renal function, and improvemicroinflammatory state,nutrition status and dyslipidemia.

Probucol;Kidney diseases,chronic;Blood flow,renal cortex;Function,renal

R972.6;R256.5

A

1004-0781(2014)12-1584-04

2013-06-19

2014-01-14

*湖北省自然科学基金资助重大项目(2010CDA037);湖北省教育厅重点资助项目(D20102105)

胡兆雄(1980-),男,湖北武汉人,主治医师,在读硕士,研究方向:慢性肾脏病的防治与血液净化技术。电话: (0)13687209874,E-mail:lumina0865@sina.com。

肖厚勤(1973-),男,湖北十堰人,副主任医师,硕士生导师,博士,从事肾内科临床工作。电话:0719-8801402,E-mail:xiaohq7301@126.com。