避孕疫苗还有多远？

常聪

从生育的角度来说，人类，绝对是一种麻烦的动物。

很多动物一年中只有在特定的季节才会发情并交配，通常发情季节在春季或者秋季，这样，它们每年受孕的机会只有可怜的一两次。在这一点上，人很“奇怪”，每一个月，女性都可以受孕，也就是说，如果不加节制，除去怀孕周期，一位女性每年都可以生育一次。

光是想一想，这样的结果就让人恐惧。特别是进入现代社会以后，很多女性不再愿意照顾成群的孩子，她们要工作、要社交，想实现这些想法，首先需要解决的问题就是避孕。

各种避孕器具和药物应运而生，不过，很多女性还是觉得目前可用的避孕方式不够“完美”： 避孕药？记不住吃。避孕环？有顾虑。杜蕾斯？嗯……能不能不用啊？由于种种原因，避孕失败引起的意外怀孕非常常见，意外怀孕后，大多数女性选择人工流产，尽管通过麻醉的方式可以避免人工流产手术过程的痛苦，但流产手术对女性身体还是可能带来各种损伤。与西方发达国家相比，中国人工流产率非常高，其中重复流产率也非常高。

有没有可能出现一种不用定期服用、不伤害夫妻乐趣又能高效避孕的方法呢？现在，避孕疫苗可能是最容易实现的一种“完美”避孕方式。

避孕疫苗的设想，是从千万不幸的故事开始的。越来越多现代人深受不孕不育的困扰，科学家在不孕不育的人群中研究发现，导致不孕不育的部分原因是女性的免疫系统将男性的精子认为是危险的“入侵异物”而进行了攻击。这被研究者戏称为“上帝开展的避孕试验”。

这个发现在很大程度上启发了免疫避孕的研究。免疫避孕，就是探索如何利用免疫系统抑制受精、以及受精卵的着床和生长等。虽然这个方法仍然在研究阶段，距离进入临床应用尚需时日，但这种具有多种优势的避孕方法吸引了不少关注。

免疫避孕相比于当前人们应用的避孕方法，例如手术、口服避孕药、避孕套等有许多优势：可以在男性或女性中应用；可逆且不需要手术干预；一次应用可以保持一段时间的避孕效果；安全、副作用较小；在不发达地区更加容易大规模推广等。

而且，基于黏膜免疫而开发的避孕疫苗，将可以通过黏膜接触给药，即喷鼻、口服、阴道用药皆可以实现避孕。这显然比当前的避孕方法要方便得多。而对于那些对橡胶过敏、抗拒激素摄入的人群，“喝酸奶避孕”显然提供了另一种有效且安全的选择。

虽然前景很令人期待，但避孕疫苗目前还处于研究开发的阶段，要真正进入临床应用，还有相当长的路要走。

从“悲剧”中得到灵感

免疫系统大多数时间是个好东西，但偶尔，它也会出现“副作用”。

通常，在外源性物质（抗原）进入体内时，会被人体的免疫系统识别，抗原受到免疫细胞攻击，进而被清除出身体。比如，当你得了普通感冒时，鼻病毒进入体内，免疫系统识别了这个“异物”，就会开始工作。人体产生流鼻涕、打喷嚏等症状，通过这些方式排出病毒。在大约6-7天后，免疫系统结束战斗，一般人都会恢复正常。这是机体保持自身内环境稳定的一个调节机制，也是对抗疾病的重要防御体系。

女性受孕的过程，也存在免疫系统的启动，生殖免疫系统会把胚胎看做“异物”，这也是早孕会让一些孕妇呕吐不适的原因。大多数女性的免疫系统最终接纳了胚胎，但也有一些人的免疫系统始终无法接纳它。

现在，科学家想把“悲剧”变成一出“喜剧”，利用这个原理来对抗自然受孕的过程，通过人工的技术手段，让免疫系统认为受孕过程中的某些关键物质是“异物”，必须被清除。

要做到这一点，需要分析生殖过程中的关键步骤，寻找到可以作为刺激免疫系统的关键物质，即可以作为抗原的物质。抗原可以刺激免疫系统，产生应答抗体。这些抗体与抗原结合之后，抗原就成功被免疫系统“捕获”，进而会被排出，无法继续留在体内发挥其原本的作用。试想，若是生殖、受孕过程中的关键物质被免疫系统“抓住”并清除，则正常的生殖和受孕过程就无法完成，免疫避孕就可获得成功。

人的生殖过程中包含着如下几个关键过程：配子（单倍体生殖细胞）的生成、雄性和雌性的生殖细胞在受孕后融合成为合子（受精卵），受精卵着床，发育成为胚胎。而免疫避孕大多靶向的是两性生殖细胞相遇、受精卵着床等关键步骤，在其中寻找可以作为抗原的物质。

迄今为止，研究者探索过精子、透明带、胎盘等作为抗原，如果精子能够成为抗原，那就意味着男性也能接受疫苗避孕的方式。研究者也研究过以受孕关键步骤中的重要激素作为抗原，如促性腺激素释放激素、卵泡刺激素（FSH）、人绒毛膜促性腺激素（hCG）等。但以上这些抗原中，有的来源受到限制（比如胎盘），有的可能引起一些严重的副作用（如男性的性欲下降等），对正常的生理功能和过程产生不良影响，发生自身免疫病等。

对于科研人员来说，理想的抗原应该是指针对生殖系统和妊娠过程，这样不会对机体其他系统和正常生理功能产生影响。此外，理想抗原与抗体结合发生免疫反应的时间应在妊娠前或妊娠的很早期，这样不会对母体产生明显的副作用。

很多研究者倾向于将hCG作为更合适的抗原。hCG只在妊娠过程中才出现，因此，以hCG作为抗原对排卵、性激素合成、月经周期等正常生理过程的影响将更小。在受精后的4-5天hCG即出现，此时干扰妊娠对于女性并没有明显的身体损害，仅表现为正常或稍长的月经周期。而且，hCG在孕妇的尿液中可以大量提取。

事实上，从上世纪70年代末就不断有科研机构和组织对hCG免疫避孕制剂的研究进行大量投入。而相关的研究动物研究和临床研究的结果也让人们看到一些希望。

未来喝杯酸奶就能避孕

复旦大学附属妇产科医院姚晓英博士介绍，总体来说，过去20多年来对免疫避孕的研究，重点都在抗hCG疫苗的领域。目前，在国内还属于基础研究阶段，在国外也只做到II期临床实验。

最早的抗hCG疫苗始于1970年代初，于1976年开始进入Ⅰ期临床实验。全球5个研究中心用这3种以hCGβ为基础的结合避孕疫苗对116个输卵管结扎妇女进行了Ⅰ期临床试验，实验结果表明，3种疫苗均可诱导抗体生成，无明显毒副作用，不影响月经周期和排卵，安全性高，而且，免疫反应在停止应用疫苗后一段时间内消失。因此，研究者认为这是一种很有发展前途的避孕新途径。endprint

在分析了这3种抗原的效果与安全性之后， WHO在1997年用疗效较好、安全性最高的疫苗对148个有正常性生活能生育的妇女进行了Ⅱ期临床试验。结果显示， 抗hCG抗体滴度大于50ng/ml时可有效避孕，1224个排卵周期只有1例妊娠，当抗体滴度小于35ng/ml时则受孕。但用此疫苗需反复接种3次才能达到预期避孕半年的目的。从这样的结果中，人们看到，hCGβ结合疫苗的避孕效果与临床要求相距甚远，并且由于其复杂的生产过程、昂贵的价格和载体介导的免疫抑制等原因使其不适于临床应用。因此，研究者们开始研究构建经济有效的基因工程疫苗。

20世纪末期，随着生物技术的蓬勃发展，DNA重组技术为研究者构建基因工程疫苗带来了极大便利。

在相关研究中，人们发现，对载体细菌或病毒的不同选择也可以影响疫苗的效果。乳酸菌在这时进入了研究者们的视线。乳酸菌是人体内本就存在的益生菌，存在于消化道和泌尿生殖道内。并且，乳酸菌是一种已经较为成熟的载体工程菌，重组后的乳酸菌可以经过口、鼻等黏膜部位通过局部诱导产生免疫应答，可以使黏膜产生分泌性抗体。因此，利用这样一种对人体无害的细菌载体，通过黏膜接触局部免疫，产生高浓度的特异性抗体，是姚博士等研究者非常看好的方向。

姚博士说，如果以后乳酸菌为载体的避孕疫苗成功，则广大女性只需要喝一杯酸奶，就可以避孕了。这对于那些对橡胶过敏、因各种原因无法或不愿服用避孕药的女性，是非常理想的一种避孕选择。

姚晓英博士介绍，目前人们应用的避孕方法，避孕有效率能达到99%以上，因此理想的避孕方法应该至少达到相等的避孕效果。然而当前国外的临床试验中看到，免疫避孕有效率最高仅能达到80%。

有效率不高主要是由于个体差异造成的。不同人对同一个抗原（疫苗）的免疫应答水平不同，可能有些人产生的抗体浓度很高，而另外一些人的抗体浓度却较低。并且，对一些人来说可能抗体浓度的持续时间较长，而另外一些人的抗体浓度则维持不了那么长时间。若“喝酸奶避孕”的理想实现，这是必须要攻克的一个难题。目前，研究者尝试了非特异性免疫增强剂或分子层面的抗原修饰来增加抗体浓度，但都还处于试验阶段，距离临床应用尚有距离。

各种避孕方法的特点

女用短效口服避孕药：优点是高效、可逆。缺点主要是对心血管系统的影响，有增加血栓发病率的可能性。另外，每日使用比较麻烦，容易漏服，造成避孕失败。

皮下埋植避孕法：优点是高效、长效、安全、可逆，对哺乳无影响。缺点是有不规则阴道出血，月经减少，闭经；使用和停止使用需做手术。

外用避孕药：优点是使用方便，缺点是避孕效果差，有些人有阴道灼热、阴道分泌物增加的副反应。

阴道环：与皮下埋植长效避孕药相似，需自己放置、取出。有可能增加阴道感染机会。

宫内节育器：优点：使一次放置可使用5年或更长时间，经济、简便、安全。取出即可恢复受孕能力。缺点：可能造成经血增加或月经不规律、腰疼等副作用。

结扎（绝育）：优点：一劳永逸，无副作用。男性结扎不会影响性能力，女性结扎不会过早进入更年期。缺点：需要手术，如需再生育，恢复生育力不易。

安全套避孕：优点：经济、简便，无副作用，既可避孕，又可预防性病。缺点：需男性配合，且需每次使用，有人感到舒适度和性满意度下降。

安全期避孕法：优点：经济、安全、无副作用。缺点是失败率高。

体外射精法：优点：经济、方便，不花钱。缺点是失败率高。

口服避孕药与静脉血栓风险

目前使用较为广泛的长期口服避孕药，基本成分大多为孕酮或孕酮结合雌激素。有关口服避孕药有研究对其安全性的结论不一。虽然较大规模的研究倾向于肯定其安全性，也得到众多临床医生的认同，还有研究报告其降低卵巢癌和多发性硬化的风险。但不断有发现其可能存在的副作用。

2013年《英国医学杂志》上发表的一项荟萃分析纳入了3110项有关口服避孕药的研究，发现与未使用口服避孕药者相比，应用孕酮与雌激素结合的口服避孕药可能增加静脉血栓的危险（相对风险为3.5）。且剂量越大则血栓风险越高。2014年法国一项研究分析发现，每年全法超过400万女性服用联合口服避孕药，每年归因于该药物应用的静脉血栓事件有2529例，死亡20例，其中8-9例为入院时死亡。

背景数据

· 根据美国CDC的统计：2008年全美意外怀孕340万例，占总怀孕例数（660万例）的51%；到45岁时，超过半数的美国女性经历过至少1次意外怀孕，其中30%接受过人工流产手术。

· 以色列Teva制药公司回顾性地分析了近274万女性对避孕方法的选择，选择处方口服避孕药的比例达到86.9%。endprint