替比夫定联合阿德福韦酯对HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效观察

刘素芬 董正洪 魏娟 冯娜 林琳 吴秀颀 张彦芳 裴艳涛 李兵顺 叶丽红 杨莉

·论著·

替比夫定联合阿德福韦酯对HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效观察

刘素芬 董正洪 魏娟 冯娜 林琳 吴秀颀 张彦芳 裴艳涛 李兵顺 叶丽红 杨莉

目的 探讨替比夫定联合阿德福韦酯对HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的疗效。方法将76例慢性乙型肝炎患者分为干扰素组和替比夫定组，干扰素组应用聚乙二醇干扰素α-2a联合阿德福韦酯，替比夫定组给予替比夫定联合阿德福韦酯，治疗48周，观察血清谷氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)的含量和正常化率及血清HBsAg、HBeAg和乙肝病毒(HBV) DNA的含量及HBeAg阴转率和血清转换率及HBV DNA低于检测下限值率变化。结果2组治疗后24周和48周ALT和AST的含量及血清HBsAg、HBeAg和HBV DNA的含量均明显降低(P<0.01)，而替比夫定组治疗后降低量更显著；ALT和AST正常化率，HBeAg阴转率和血清转换率及HBV DNA低于检测下限值率显著增加(P<0.01)，而替比夫定组治疗后的增加量更显著。结论替比夫定联合阿德福韦酯的治疗效果比干扰素联合阿德福韦酯的治疗更加显著。

慢性乙型肝炎；替比夫定；阿德福韦酯

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)的抗病毒治疗是长期抑制或清除乙型肝炎病毒(HBV)[1]。HBeAg阳性乙肝患者的理想治疗终点是实现乙肝表面抗原的血清转换，但这种治疗终点常难以达到。目前全球公认的有效抗病毒药物是干扰素和核苷类药物。替比夫定是2007 年在中国使用的核苷类药物，能够阻止病毒逆转录活性，从而终止病毒复制作用，而替比夫定的临床应用时间较短，其疗效、耐药性、安全性需长期观察[2,3]。尤其是替比夫定联合其他抗病毒药物治疗HBeAg阳性CHB患者的疗效仍需临床资料证实。本研究通过血清学方法观察替比夫定联合阿德福韦酯治疗HBeAg阳性CHB患者的疗效，以期为临床应用替比夫定联合阿德福韦酯治疗CHB提实验依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 76例慢性乙型肝炎，男62例，女14例；年龄19～53岁,平均年龄41.6岁；均为石家庄市第五医院初治住院患者，临床诊断符合2010年中华医学会修订的《慢性乙型肝炎防治指南》诊断标准。本研究病例符合以下条件：(1)血清HBsAg持续阳性6个月以上，同时HBeAg阳性；(2)血清HBV DNA 连续2次阳性(HBV DNA > 107 copies/ml)；(3)血清ALT 超过参考值上限2～9倍；(4)无HAV、HCV、HDV、HEV和HIV重叠感染；(5)不伴有失代偿性肝硬化；(6)无明显的心、脑、肾病史,无精神病和糖尿病病史，无酗酒和吸毒史；(7)非妊娠或哺乳期女性；(8)血常规正常。将76例患者随机分为聚乙二醇干扰素α-2a联合阿德福韦酯治疗组(干扰素组)和替比夫定联合阿德福韦酯治疗组(替比夫定组)，每组38例。2组患者年龄、性别比、病情变化等临床资料，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 干扰素组给予聚乙二醇干扰素α-2a 180 μg(上海罗氏制药有限公司产品)每周1 次皮下注射，替比夫定组给予替比夫定片 600 mg(北京诺华制药公司产品)，1次/d，口服，2组均同时联合阿德福韦酯10 mg(江苏正大天晴制药公司)，1次/d，口服，疗程均为48周。

1.3 观察指标 所有患者于治疗前和治疗后24周和48周分别检测血清中ALT和AST的含量及ALT和AST的正常化率；血清中HBsAg和HBeAg定量及HBeAg阴转率及血清转换率；荧光定量PCR法检测血清HBV DNA(罗氏公司提供自动荧光PCR分析仪及配套试剂)含量及低于检测下限值率。

2 结果

2.1 2组肝功能指标变化 与2组治疗前比较，2组治疗后24周和48周血清中ALT和AST的含量均显著降低(P<0.01)，而替比夫定组降低的更明显，ALT和AST正常化率显著增加(P<0.01)，替比夫定组增加的更明显；与干扰素组治疗后24周比较，替比夫定组治疗后24周血清中ALT和AST的含量均显著降低(P<0.01)，ALT和AST正常化率显著增加(P<0.01)；与干扰素组治疗后48周比较，替比夫定组治疗后48周血清中ALT和AST的含量均显著降低(P<0.01)，ALT和AST正常化率显著增加(P<0.01)。见表1。

组别ALT(U/L)ALT正常化率(%)AST(U/L)AST正常化率(%)干扰素组 治疗前67±9067±90 治疗后24周 51±7∗ 65．9∗ 54±8∗ 64．2∗ 治疗后48周 38±10∗ 82．3∗ 38±11∗ 85．7∗替比夫定组 治疗前70±12072±120 治疗后24周 43±8∗# 76．7∗# 39±10∗#79．3∗# 治疗后48周 30±9∗# 96．3∗# 33±6∗#95．2∗#

注：与治疗前比较，*P<0.01；与干扰素组比较，#P<0.01

2.2 2组HBsAg和HBeAg含量及HBeAg阴转率及血清转换率变化 与2组治疗前比较，2组治疗后24周和48周血清中HBsAg和HBeAg的含量均显著降低(P<0.01)，而替比夫定组降低的更明显，HBeAg阴转率和血清转换率均显著增加(P<0.01)，替比夫定组增加的更明显；与干扰素组治疗后24周比较，替比夫定组治疗后24周血清中HBsAg和HBeAg的含量均显著降低(P<0.01)，HBeAg阴转率和血清转换率均显著增加(P<0.01)；与干扰素组治疗后48周比较，替比夫定组治疗后48周血清中HBsAg和HBeAg的含量均显著降低(P<0.01)，HBeAg阴转率和血清转换率均显著增加(P<0.01)。见表2。

组别HBsAg(mU/ml)HBeAg(S/CO)HBeAg阴转率(%)HBeAg血清转换率(%)干扰素组 治疗前9678±876 1125±199 00 治疗后24周8237±753∗873±113∗38．7∗43．2∗ 治疗后48周5376±676∗547±107∗49．3∗50．1∗替比夫定组 治疗前9518±917 1099±172 00 治疗后24周7623±851∗#399±80∗#43．5∗#53．2∗# 治疗后48周3218±542∗#133±36∗#57．6∗#61．9∗#

注：与治疗前比较，*P<0.01；与干扰素组比较，#P<0.01

2.3 血清HBV DNA含量及低于检测下限值率变化 与2组治疗前比较，治疗后24周和48周血清中HBV DNA的含量均显著降低(P<0.01)，而替比夫定组降低的更明显，HBV DNA低于检测下限值率显著增加(P<0.01)，替比夫定组增加的更明显；与干扰素组治疗后24周比较，替比夫定组治疗后24周血清中HBV DNA的含量均显著降低(P<0.01)，HBV DNA低于检测下限值率显著增加(P<0.01)；与干扰素组治疗后48周比较，替比夫定组治疗后48周血清中HBV DNA的含量均显著降低(P<0.01)，HBV DNA低于检测下限值率显著增加(P<0.01)。见表3。

表3 2组治疗前后血清HBV DNA含量及低于检测下限值率比较 n=38

注：与治疗前比较，*P<0.01；与干扰素组比较，#P<0.05

3 讨论

本研究通过血清检测显示，干扰素组与替比夫定组治疗后ALT和AST的含量和HBsAg、HBeAg含量及血清HBV DNA含量在治疗后24周和48周均明显降低，而替比夫定联合阿德福韦酯治疗组的降低量更显著，ALT和AST正常化率，HBeAg阴转率和血清转换率及HBV DNA低于检测下限值率显著增加，而替比夫定组治疗后的增加量更显著。提示两种治疗方法对HBeAg阳性慢性乙肝患者的治疗均有效，而替比夫定联合阿德福韦酯的治疗效果比干扰素联合阿德福韦酯的治疗更加显著。

慢性乙型肝炎的治疗目标是最大限度地长期抑制或清除HBV,减轻肝细胞炎症坏死和纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生[4,5]，从而提高患者的生活质量。HBeAg 阳性慢性乙肝患者病毒活动性复制，可导致反应性抗体、抗原抗体复合物及补体复合物等物质的产生及在组织内沉积，最终导致肝细胞持续慢性损害。干扰素和核苷类药物是目前有效的抗病毒药物，而对HBeAg阳性慢性乙型肝炎的抗病毒治疗常常难以奏效，如何优化此类患者的抗病毒治疗值得探讨。

替比夫定为天然胸腺嘧啶脱氧核苷的自然L型对应体，是人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类抗乙肝病毒HBV DNA聚合酶药物。替比夫定在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物-腺苷。替比夫定5’-腺苷通过与HBV天然底物胸腺嘧啶的5’-腺苷竞争，从而抑制HBV DNA多聚酶的活性；通过整合到HBV DNA中造成乙肝病毒DNA链延长的终止，从而抑制乙肝病毒的复制[6,7]。阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过与自然底物脱氧腺苷三磷酸结合，或者整合到病毒DNA后引起DNA链延长来抑制HBV DNA聚合酶，阻止病毒基因逆转录，起到抗病毒的作用[8,9]。因此，替比夫定与阿德福韦酯的联合应用具有抗病毒叠加作用[10]。此外，本实验观察了治疗后

24周和48周时2个时间点的实验资料，发现替比夫定联合阿德福韦酯治疗24周就有明显的改善作用，并优于干扰素组，提示替比夫定具有早期快速的病毒清除作用，48周治疗效果明显优于24周的治疗效果进一步证实替比夫定的疗效及其用药的安全性。

本研究通过血清检测发现替比夫定联合阿德福韦酯对HBeAg阳性CHB患者肝功能的改善及HBsAg、HBeAg和血清HBV DNA含量的减低作用及ALT和AST正常化率，HBeAg阴转率和血清转换率及HBV DNA低于检测下限值率的作用明显高于干扰素组，为临床应用替比夫定联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎提供了实验依据。

1 Zhao Q,Fan YC,Zhao J,et al.DNA methylation patterns of peroxisome proliferator-activated receptor gamma gene associated with liver fibrosis and inflammation in chronic hepatitis B.J Viral Hepat，2013,20:430-437.

2 Kim EH,Park H,Lee KH,et al.Two cases of telbivudine-induced myopathy in siblings with chronic hepatitis B.Clin Mol Hepatol,2013,19:82-86.

3 Wang Y,Thongsawat S,Gane EJ,et al.Efficacy and safety of continuous 4-year telbivudine treatment in patients with chronic hepatitis B.J Viral Hepat,2013,20:e37-46.

4 Yu FX,Zhang XL,Wang YP,et al.Gene polymorphisms of interleukin-28,p21-activated protein kinases 4,and response to interferon-a based therapy in Chinese patients with chronic hepatitis B.Chin Med J (Engl),2013,126:1726-1731.

5 Miyauchi T,Kanda T,Shinozaki M,et al.Efficacy of lamivudine or entecavir against virological rebound after achieving HBV DNA negativity in chronic hepatitis B patients.Int J Med Sci,2013,10:647-652.

6 Nash K.Telbivudine in the treatment of chronic hepatitis B.Adv Ther,2009,26:155-169.

7 Hartwell D,Jones J,Harris P,et al.Telbivudine for the treatment of chronic hepatitis B infection.Health Technol Assess,2009,13:23-30.

8 Liu H,Mao R,Fan L,et al.Detection of lamivudine- or adefovir-resistant hepatitis B virus mutations by a liquid array.J Virol Methods，2011,175:1-6.

9 Wong VW,Wong GL,Tse CH,et al.Antiviral drug resistance testing in patients with chronic hepatitis B.Dig Dis Sci,2012,57: 221-231.

10 Delaney WE 4th,Yang H,Miller MD,et al.Combinations of adefovir with nucleoside analogs produce additive antiviral effects against hepatitis B virus in vitro.Antimicrob Agents Chemother,2004,48:3702-3710.

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本刊编辑部

ThetherapeuticeffectoftelbivudineplusadefovirdipivoxilonHBeAgpositivechronichepatitisB

LIUSufen,DONGZhenghong,WEIJuan,etal.DepartmentofInfectionsDiseases,TheFifthHospitalofShijiazhuangCity,Shijiazhuang050021,China

ObjectiveTo investigate therapeutic effect of telbivudine plus adefovir dipivoxil on HBeAg positive chronic hepatitis B.MethodsSeventy-six patients with chronic hepatitis B were divided into pegylated interferon group (pegylated interferon α-2a) and telbivudine group.The patients in pegylated interferon group were treated by pegylated interferon plus adefovir dipivoxil,however,the patients in telbivudine group were treated by telbivudine plus adefovir dipivoxil,with a treatment course of 48 weeks for both groups.The levels of alanine aminotransferase (ALT),aspartate aminotransferase (AST) and the levels of HbsAg,HBeAg and HBV DNA in serum were detected before and after treatment in both groups.ALT and AST normalization rate,HBeAg negative conversion rate and seroconversion rate and rate of undetectable HBV DNA were measured too.ResultsAfter 24-week and 48-week treatment,the levels of ALT,AST and the levels of HbsAg,HBeAg and HBV DNA were significantly decreased in both groups (P<0.01),moreover,the decrease degree in telbivudine group was more obvious than that in pegylated interferon group.ALT and AST normalization rate,HBeAg negative conversion rate and seroconversion rate and the rate of undetectable HBV DNA were significantly increased in both groups after 24-week and 48-week treatment (P<0.01),moreover,the increase degree in telbivudine group was more obvious than that in pegylated interferon group.ConclusionThe therapeutic effect of telbivudine plus adefovir dipivoxil is superior to that of pegylated interferon α-2a plus adefovir dipivoxil in the treatment of chronic hepatitis B．

chronic hepatitis B;telbivudine;adefovir dipivoxil

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.03.004

项目来源：河北省医学科学研究重点课题(编号：20120440)

050021 河北省石家庄市第五医院

董正洪，050021 河北省石家庄市第五医院；

E-mail：wyqkDZH3691@126.com

R 512.62

A

1002-7386(2014)03-0333-03

2013-10-16)