心房颤动与心房重构的最新进展

崔淯夏 杨水祥

综 述

心房颤动与心房重构的最新进展

崔淯夏 杨水祥

心房颤动；心房重构；小分子RNA

Atrial fibrillation（AF）；Atrial reconstruction；microRNA（miRNA）

心房颤动（房颤，AF）是引起心血管发病和死亡的重要原因。房颤是常见的由一系列心脏疾病引起心房重构的终点事件，其本身也能引起心房重构从而促进心律失常的发展[1]。随着人们对心房重构的机制及其在房颤进展中作用的逐渐认识，对离子通道调控机制和作用靶点的研究也有了较深入的发展。本文将重点综述这方面的进展。

1 对房颤重构的新认识

导致房颤的4个重要病理生理机制包括：电重构、结构重构、自主神经调节改变和Ca2+处理异常[1,2]（见图1）。房颤引起的心房重构增加了心脏对房颤的易感性和房颤的持续性。房颤的这种自我增强的特性就是我们经常所说的“房颤产生房颤”。心房局部的异位冲动能够通过基质折返来触发或维持房颤的发展，该基质有适宜折返和诱发并维持房颤的条件。房颤为不规则的心房节律，奇怪的是，它可以通过规律的激动源（有时也叫驱动源）来维持。无论是快速的异位冲动还是单个快速旋转的折返环路，都可因为心房的空间异质性“颤动传导”而引发房颤[3]。这种“颤动传导”的持续性和传导性之间的平衡决定了房颤的诱导和维持的基础。下面将重点讨论心房重构促进房颤发生的机制。

1.1 电重构 心房的电生理特性是由离子通道、离子泵和离子交换决定的，均可因重构而发生改变。目前认为，电重构的重要组成部分包括下调的L 型 Ca2+电流［ICaL，由 Ca2+通道转运（LTCCs）］、整流K+电流（IK1）和结构性乙酰胆碱调节的K+电流（IKAch），以及可连接心肌细胞电活动的缝隙连接蛋白半通道的异常表达与分布。电重构是容易折返的基质。

图1 心房重构的主要成分构成房颤的病理生理学基础

1.2 ICaL通道的下调 心房肌细胞中的Ca2+处理（见图2）包括，Ca2+通过动作电位（AP）的去极化进入LTCCs，触发肌浆网（SR）中大量 Ca2+的二次释放，Ca2+储存则通过肌浆网中的Ca2+释放通道，即兰尼碱受体（RyR2s）。这种Ca2+诱导Ca2+释放可导致肌丝运动/细胞收缩。肌浆网中的Ca2+释放通过RyR2s通道进入细胞质，Ca2+摄取通过肌浆网Ca2+-三磷酸腺苷（SERCA2a）进入肌浆网，两者的平衡可调节肌浆网中Ca2+的储存。在基本条件下，受磷蛋白（PLB）亚基可抑制SERCA2a的功能。大部分肌浆网中的Ca2+绑定于缓冲隐钙素，当肾上腺素刺激或细胞的Ca2+负荷时，Ca2+/钙调蛋白2（CaMKⅡ）和蛋白激酶A被激活，使RyR2s（增加它们的开放概率）和PLB（使它脱离SERCA2a且不再抑制其功能）磷酸化。该系统在急性应激增加了心脏做功的情况下发挥作用，持续的Ca2+负荷和CaMKⅡ的激活引起异常舒张的RyR2 Ca2+释放。释放的Ca2+需经过跨膜的挤压，通过Na+/Ca2+交换（NCX），NCX携带的内向电流可导致复极4期膜去极化，即延迟后除极（DADs）。

图2 细胞Ca2+处理和DADs的机制

房颤时，快速的心房率导致细胞内Ca2+的积聚，使稳态防御机制对抗慢性Ca2+超载。Ca2+依赖磷酸酶/活化的T细胞核因子（NFAT）系统紧接着被激活。NFAT转位进入核内，抑制基因编码Cav1.2 LTCCs（CACNA1C）的转录[1]，减少 ICaL。减少的 ICaL降低内向Ca2+电流，缩短了AP平台期及 AP时限（APD），从而易于促进折返。

1.3 IK1通道的上调 IK1是心脏重要的内向整流电流，决定膜静息电位和终末3期复极，主要是由Kir2.1亚基组成。内向整流钾电流如IK1是维持房颤折返的重要决定因素，IK1在房颤中上调。另一个重要的内向整流电流IKAch，可调节乙酰胆碱的作用，加强迷走神经激活，通过空间异源性增加内向整流电流，缩短APD，促进房颤的发作和维持[4]。IKAch激活是通过改变蛋白激酶C对IKAch功能的调节，由房颤诱导的心房心动过速和Ca2+负荷所致。

1.4 小电导Ca2+-活化K+通道的上调 小电导Ca2+-活化K+通道由基因KCNN1/KCNN2/KCNN3编码，可被增加的细胞内Ca2+水平激活。KCNN3单一核苷酸多态性与房颤的发病率相关联[5]。最近研究表明，快速心房激动如房颤，可以上调小电导Ca2+-活化K+通道的表达，从而有利于房颤的维持，并通过缩短APD保持房颤的易感性[6]。此外，非心肌细胞如成纤维细胞（通过纤维化）、平滑肌细胞［心脏血管的改变和（或）高血压］和神经元（改变自主调节）的小电导Ca2+-活化K+通道，对促进房颤的发生也发挥着重要作用。

1.5 缝隙连接重构 缝隙连接离子通道如连接蛋白40和连接蛋白43，可介导心肌细胞和心肌细胞间的电耦合。连接蛋白43由GJA1编码，在所有心肌组织中均表达；连接蛋白40由GJA5编码，主要在心房和传导系统中表达。缝隙连接功能的改变可引起房颤诱导的重构[7]。GJA5的错义突变可引起特发性房颤，CJA5启动子序列的突变与房颤的易感性相关。

1.6 结构重构 结构重构的特点是心房扩大和组织纤维化。在一般功能性条件下，心房大小是维持房颤折返持久性的重要决定因素。纤维化促进房颤是因为纤维束连续性的中断和干扰局部传导所致。此外，成纤维心肌细胞的相互作用可导致心肌细胞生物电活动致心律失常[8]。心房纤维化是大部分房颤发展的常见终点，并且可以预测复发。而且，房颤可以导致心房纤维化，对于持久心律失常的患者可引起治疗抵抗[9]。

1.7 自主神经系统的改变 自主神经系统调节控制心房的生物电活动，并可启动和维持房颤。通过CaMKⅡ和蛋白激酶A的磷酸化，肾上腺素能神经的激活可增加ICaL，RyR2的开放概率和肌浆网中的Ca2+负荷，最终增加了DADs的风险。肾上腺素的激活在由各种各样重构引起的异位活动所致的房颤中发挥着重要的作用[10]。房颤相关的重构导致自主神经活性增高，从而导致房颤基质的易感性增加。

1.8 Ca2+处理异常 Ca2+处理异常引起心房纤维化，最严重的直接后果是DAD相关的自发性心房异位电活动增加。持久性房颤患者发生致心律失常性DADs/触发活动的风险更大。它们表现为CaMKⅡ活动增强、高度磷酸化、RyR2的开放概率增加，从而导致CaMKⅡ依赖的肌浆网Ca2+泄露增加。此外，NCX上调，引起Ca2+释放异常而致DAD产生的内向电流增加。房颤重构引起的上述异常，以及持续的快速心房电活动可引起Ca2+超负荷，从而导致CaMKⅡ活动异常。持续性房颤由多种复杂的折返环路维持其发作；阵发性房颤导致的异位活动可自发终止或通过医学干预终止。最近的研究表明，对阵发性房颤患者DADs的预处理在心律失常治疗中发挥重要的作用[11]，其潜在机制包括PLB高度磷酸化和RyR2异常导致的肌浆网Ca2+超负荷，以及高度磷酸化导致的RyR2表达和开放频率增加。

2 心房重构中的信号系统

过去几年中，对导致心房重构信号系统的了解已取得了重大进展。

2.1 Ca2+信号和电重构 最近的研究表明，心房重构中Ca2+信号发挥着关键作用。现已明确了细胞内Ca2+在诱发房颤相关重构中的突出作用。除了下调Cav1.2亚基的转录和下调ICaL，房颤导致的NFAT核转位同样可以下调microRNA。Mir-26的靶基因是KCNJ2，该基因编码Kir2.1亚基，下调miR-26，导致IK1的上调，从而有利于房颤的维持[12]。

快速心房率和房颤诱导的活性氧形成可导致持续的Ca2+超负荷，从而导致CaMKⅡ在房颤中被激活。CaMKⅡ可调节LTCC、RyR2和PLB等关键Ca2+调蛋白的活性，促进DADs/触发活动。CaMKⅡ磷酸化能激活下游的重构效应器，如在心房重构中发挥着重要作用的Ⅱ型组蛋白去乙酰基酶和调节与房颤相关的促炎基因的核因子kB[13]。血管紧张素Ⅱ（AT-Ⅱ）和其他纤维化介质能够增加甘油二酯的产量，而甘油二酯可激活蛋白激酶C。一般而言，蛋白激酶C受细胞内增加的Ca2+刺激，诱导下游信号瀑布反应，例如丝裂原激活的蛋白激酶和核因子kB，同时控制不同细胞功能，例如成纤维细胞活化、心肌细胞肥大和炎症反应，从而影响整个心房的电功能。

2.2 Ca2+信号和结构重构 成纤维细胞在心脏结构重构中发挥着重要作用（见图3）。与兴奋性细胞相比，成纤维细胞缺乏电压门控Ca2+通道，相反，它们拥有2个重要的细胞内Ca2+调控机制，内质网（ER）中三磷酸肌醇（IP3）介导的Ca2+释放（非兴奋性细胞中的Ca2+储存细胞器，类似于心肌细胞中的肌浆网）和Ca2+通过非电压依赖的Ca2+渗透性细胞膜通道进入，如按照功能性分类的牵张激活通道、受体操纵通道和Ca2+储存消耗-操纵通道[13]。这些通道的结构和功能目前仍不清楚。

纤维化介质调节内质网Ca2+释放和Ca2+进入成纤维细胞内。如AT-Ⅱ受体结合激活磷脂酶C，裂解磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸盐进入甘油二酯和IP3，IP3扩散到内质网和IP3受体结合，导致内质网中Ca2+释放。甘油二酯可直接激活特定的Ca2+-可渗透的短暂受体-潜在的TRP通道（TRPC3/6/7），使 Ca2+进入细胞[13]。胞内 Ca2+水平的增加（无论是因为进入细胞膜的Ca2+增加还是从肌浆网释放的Ca2+增加），导致成纤维细胞的增殖并分化为肌成纤维细胞，从而促进纤维化[14]。

图3 Ca2+相关细胞信号和房颤的心房重构

TRP通道是成纤维细胞中重要的Ca2+进入通道。与窦性心律患者相比，持续性房颤患者右心房成纤维细胞的TRPM7通道上调[15]。体外TRPM7的敲除可减少成纤维细胞Ca2+进入并防止由转化生长因子TGF-β引起的成纤维细胞分化。TGF-β由成纤维细胞和心肌细胞产生，是由一系列刺激导致心房纤维化的关键介质，包括AT-Ⅱ。AT-Ⅱ可促进心肌细胞和成纤维细胞TGF-β基因/蛋白的合成。自分泌和旁分泌TGF-β/AT-Ⅱ的网络效应可放大纤维化反应[16]。TGF-β激活Smad2/3信号，增强纤维化活化。心房的心肌细胞快速起搏引起AT-Ⅱ信号旁分泌，使相邻心房的成纤维细胞分泌TGF-β，最终可能引起持续房颤所致的纤维化。因此，TRPM7的敲除抑制TGF-β信号，表明成纤维细胞的Ca2+在调节纤维化反应中发挥着重要作用。心房的TRPC3通道同样能调节成纤维细胞Ca2+的进入。TRPC3介导的Ca2+进入增强了细胞外信号调控激酶（ERK）的磷酸化，激活成纤维细胞[14]。TRPC3在持续房颤患者和房颤的动物模型中表达上调。抑制TRPC3可抑制体外成纤维细胞增殖和成肌纤维细胞分化。将持续房颤1周的狗体内的TRPC3阻断可防止房颤诱导的纤维化激活，抑制房颤的发展[14]。

最近的证据表明，Ca2+在心房结构重构中发挥着关键作用。小鼠过度表达环磷酸腺苷反应元件调节器（CREM）有利于形成年龄依赖的房性心律失常，主要表现在年轻时（3个月）出现心房异位搏动，随后则形成自发房颤[17]。CREM的转基因小鼠表现为心房扩大、纤维化和传导缓慢，同时伴有肌浆网中Ca2+泄漏增加[18]。Ca2+泄漏是RyR2的CaMKⅡ高度磷酸化导致，因为通过器质性阻碍或遗传性阻碍非磷酸化RyR2的突变可抑制CaMKⅡ高度磷酸化，从而抑制Ca2+泄漏[18]。通过将CREM-TG和RyR2-S2814A-TG的小鼠杂交可长期预防RyR2 Ca2+泄漏，延迟心房异位电活动，防止心房结构重构，消除房颤的自然进展。这些结果表明，细胞内的Ca2+聚集不仅能导致DADs/触发活动，而且可以引起长期的心房结构重构。这些结果为许多患者房颤进展的机制提供了新的见解。

3 MicroRNAs和房颤

房颤的病理生理学中迅速崛起的领域是MicroRNAs（miRNAs或 miRs）。它是小的非编码RNAs（～22个核苷酸），可以负性调控靶基因。心脏miRNA的表达改变是病理条件下的反应，其在很多方面发挥了病理生理作用。

3.1 MiRNAs的原理 RNA聚合酶Ⅱ在标准转录因子的控制下，介导初级miRNAs（100-1000个碱基对）的转录。初级miRNAs被酶Drosha切割成前体miRNAs（短茎环结构的70个核苷酸），通过Exportin 5运送到细胞质。Dicer从前体miRNAs除去茎环，生成双链成熟的miRNA。双链miRNA解离成“客”链和“主”链，被并入RNA诱导的沉默复合体中。MiRNA/RNA诱导的沉默复合体结合目标信使RNAs（mRNAs）的 3’非翻译区，阻碍目标蛋白的核糖体加工/翻译（降低蛋白表达及主要miRNA效应）（见图 4）。

图4 miRNA的起源和作用

3.2 MiRNAs参与心房重构 MiRNAs参与一系列心房重构过程（见图5），其具体参与的证据将在下文叙述。

图5 miRNAs和房颤的心房重构

3.2.1 MiR-1 心肌细胞中大量表达miR-1（但不是成纤维细胞）。心肌梗死时，miR-1表达上调，从而抑制KCNJ2（编码IK1）和GJA1（编码连接蛋白43）的表达。有证据表明，房颤中miR-1的表达下调可导致IK1的表达上调。MiR-1目标蛋白磷酸酶和心衰中miR-1的表达上调是Ca2+依赖性心律失常的基础[19]。

3.2.2 MiR-21 MiR-21的靶基因Sprouty1，负调节成纤维细胞ERK信号。心梗后房颤大鼠表现为房颤导致的纤维化重构，伴随miR-21表达上调、Sprouty1表达降低、ERK磷酸化增加；miR-21敲除抑制左房纤维化和房颤的进展[20]。房颤患者的左房组织表现为miR-21表达上调和Sprouty1表达下调，在鼠科动物房颤模型中表现为miR-21表达上调，心梗小鼠miR-21敲除可抑制心房纤维化[21]。

3.2.3 MiR-26 MiR-26的靶基因KCNJ2编码Kir2.1（IK1）。小鼠miR-26敲除导致IK1表达上调和房颤进展。宿主编码miR-26的基因有多种NFAT结合位点。在房颤患者和犬类房颤模型中miR-26表达下降。因此，miR-26NFAT依赖的表达下调可能构成了房颤患者IK1表达上调的基础。

有证据表明miR-26导致心房结构重构。如上文所述，房颤相关的TRPC3表达上调是重要的纤维化催化剂。MiR-26目标基因编码TRPC3通道，miR-26的敲除增加犬类心房成纤维细胞TRPC3的表达。模拟房颤的效应，在房颤狗的左房成纤维细胞中可观察到NFAT核移位[14]。犬类心房成纤维细胞的NFAT药物封锁可增加miR-26的表达，降低TRPC3蛋白水平，加强TRPC3的NFAT/miR-26调节。

3.2.4 MiR-29 TGF-β负性调节miR-29的表达，miR-29靶向调节胶原蛋白1、纤维蛋白1等细胞外基质（ECM）基因[22]。房颤狗的左房中miR-29表达下降，形成维持房颤的纤维化基质，而miR-29靶向ECM基因（胶原蛋白1和胶原蛋白3）的表达增加。小鼠中miR-29敲除，模拟房颤诱导的miR-29表达减少，增加心房胶原蛋白生成。此外，房颤患者血浆和心房组织miR-29水平下降提示其作为生物标记的潜在价值[23]。

3.2.5 MiR-133和miR-590 TGF-β和TGF-β受体是miR-133和miR-590的靶标。长期给狗喂食尼古丁，模拟持续的吸烟状态，可以诱发心房颤动纤维化重构。尼古丁可降低心房成纤维细胞中miR-133和miR-590的表达，上调TGF-β和TGF-β受体，增加胶原蛋白的生成。MiR-133还靶向调节胶原蛋白1，它的下调可直接增加心脏成纤维细胞中ECM生成[24]。

3.2.6 MiR-328 MiR-328靶向基因编码LTCC亚基基因CACNA1C（编码LTCCα亚基）和CACNB1（编码β1亚基）[25]。房颤狗心房miR-328表达上调。心脏特异性miR-328过度表达小鼠对房颤易感，敲除miR-328可恢复Cav1.2和Cavβ1，降低对房颤的易感性。

4 基质纤维化与房颤

自从15年前开始对纤维结构重构在房颤中的作用进行第一次描述，人们对心房纤维化在房颤病理生理中的重要性认识越来越多。现代的成像方法已经可以探测、定位和量化心房纤维化[26]，其已被发现与中风和房颤的复发有关。生物标志物伴随着房颤中各种各样有趣的其他物质，在监测心脏疾病活动和治疗反应中越来越有价值。ECM相关的蛋白可在血液中检测到，它们的血浆浓度与房颤的风险相关，提示其作为生物标志物潜在的价值。成像方法与心脏生物电高度复杂的数学模型结合加深了对纤维化促进房颤机制的理解，为终末期个别患者提供了以机制为基础疗法的希望。体内活化映射方法提供了房颤特定机制的靶向治疗，最终确立了心房基质诱发或维持房颤机制之间的关系。

对心房重构的作用和机制的认识引出了靶向基质的概念，从而提供了更多具体的方法。虽然这个有吸引力的目标目前尚未实现，但已取得了很大进展。“上游疗法”是针对重构诱导基质发展的一个术语。最近详细的资料回顾已让我们看到了一些关于上游疗法所做努力带来的希望，但具体的临床适应证尚待明确[27]。为了提供有效的预防性治疗，在房颤变成不可逆之前早期识别高危患者防止房颤的进一步发展，从而提供安全有效的干预性治疗是很有必要的。对关键分子途径导致房颤的认识提高有助于明确干预性治疗的目标。

除了明确导致重构的途径，对致心律失常机制更好地评估有助于改善靶向治疗。我们对Ca2+处理不当在房颤中重要性的认识提高促进了针对CaMKⅡ和RyR2等特定Ca2+处理成分干预措施的发展。分子疗法结合以细胞和基因为基础的疗法已成为可能，在一个电起搏诱导房颤的猪模型和敲除了miR-21的心梗后纤维化相关房颤小鼠模型中已实现了连接蛋白基因转移。阵发性房颤的犬模型中低水平迷走神经刺激针对的自主重构和自主神经节消融为临床带来了一些希望[28]。

对心房重构重要性的认识引出了房颤患者应早期积极干预以防止重构和随之而来的并发症这一观点[29]。最终的目标是为房颤患者提供安全、有效、理想、个性化的治疗。虽然这个目标还未实现，但是知识、技术和分析方法的进步一定会使这个目标在不远的将来实现。

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100044 北京市，北京大学人民医院心内科（崔淯夏）；首都医科大学附属北京世纪坛医院心内科（杨水祥）

杨水祥，E-mail:sxyang68@163.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2014.10.023

R541.7

A

1672-5301（2014）10-0944－06

2014-08-11）