砷剂联合伊马替尼治疗绝经后慢性粒细胞白血病患者疗效及影响因素

李 萍 颜金花 陈建兰

(南昌大学第三附属医院，江西 南昌 330000)

慢性粒细胞性白血病(CML)患者体内生成大量的不成熟白细胞聚集于骨髓内，导致骨髓造血功能失常，并且随血液流向全身，导致贫血、易出血、感染及器官浸润等症状〔1〕。多发于中老年人群中，以65岁年龄段为主，男女均可出现。临床根据CML患者骨髓内异常白细胞计数(WBC)及症状分为慢性期、加速期、急变期。本文分析砷剂联合用伊马替尼治疗绝经后CML患者的疗效及影响因素。

1 资料与方法

1.1一般资料 我院肿瘤科2009年1月至2010年2月收治的绝经后CML患者79例，经骨髓细胞形态学、细胞遗传学及分子生物学检查确诊，能够耐受治疗药物。排除标准：是否已经绝经尚不明确的妇女、对治疗药物不能耐受、生存期<3个月的患者。随机分为治疗组40例，男28例、女12例，慢性期26例、加速期9例、急变期7例，年龄52～68岁，平均年龄(61.8±5.7)岁，平均绝经时间(6.8±5.5)年。对照组39例，男26例、女13例，慢性期24例、加速期8例、急变期7例，年龄53～69岁，平均年龄(62.4±6.1)岁，平均绝经时间(7.1±5.8)年。两组年龄、性别、疾病临床分期、绝经时间差异不显著(P>0.05)。均签署知情同意书。

1.2治疗方法 对照组采用伊马替尼(北京诺华制药有限公司，注册证号H20100263)，根据病情决定用量：慢性期伊马替尼400 mg/d；加速及急变期600 mg/d，如存在较明显的用药不良反应，可酌情降低剂量。治疗组在对照组基础上，给予三氧化二砷(北京双鹭药业股份有限公司，国药准字H20080665)7 mg/m2联合5%葡萄糖注射液500 ml静脉滴注。

1.3疗效评价及观察指标 ①临床疗效评定主要根据中国慢性髓系白血病诊断与治疗指南中的标准，统计治疗后第12个月后的血液学缓解指标(CHR)、微小细胞遗传学缓解率(MCyR)、部分细胞遗传学缓解率(PCyR)、完全细胞遗传学缓解率(CCyR)、完全分子学反应率(CMR)变化情况及1、3年疾病无进展生存率(PFS)、总生存率(OS)。②3年PFS治疗效果的影响因素分析主要包括：年龄、性别、治疗前WBC、病程、绝经年龄、治疗前是否使用干扰素治疗、发生严重血细胞减少。

1.4统计方法 采用SPSS10.0软件进行t检验或配对t检验及χ2检验。

2 结 果

2.1两组疗效评价 治疗组CHR、MCyR、PCyR、CCyR、CMR均明显优于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组各种疗效缓解率情况比较〔n(%)〕

2.2两组治疗1、3年后PFS、OS比较 治疗1、3年后治疗组PFS明显高于对照组(P<0.05),治疗1、3年两组OS差异不显著(P>0.05)。见表2。

表2 两组治疗后1、3年的PFS、OS情况〔n(%)〕

2.3治疗后第3年的PFS影响因素分析 治疗后第3年的PFS为36例(45.57%)，治疗前WBC、病程、治疗前是否使用干扰素、发生严重WBC减少会影响绝经妇女CML患者的治疗效果(P均<0.05)，见表3。

表3 CML患者PFS影响因素分析

3 讨 论

CML是一种较罕见的恶性肿瘤，每10万人中仅有1～2例患者，可发于任何年龄段人群中，但以中老年人群为主〔2〕。CML病程进展较为缓慢，且多数患者疾病分析为慢性期，但每年约有4%可能由慢性期转化为加速期或进展期。CML的发病机制尚未明确，但研究认为可能与费城染色体有关，90%～95%以上的患者可检测出费城染色体〔3〕。多数CML患者伴有ph1染色体阳性情况，患者9号染色体的原癌基因Abl异位至22号染色体的一段癌基因(即Bcr簇区)上，这两种基因相互作用可导致白细胞大量增殖，进而诱发白血病〔4〕。早期CML患者无明显外在症状，随着疾病的发展及异常白细胞增殖，患者骨髓功能逐步损伤，局部器官浸润，患者将出现贫血、头晕、气促、乏力、反复感染且感染难愈、易出血且出血难止、月经不规律出血、脾大、盗汗等症状。一旦患者进入急变期患者可能合并骨髓外原始细胞侵犯情况，危及患者生命〔5〕。目前，CML主要救治方法以药物治疗为主，而常用的药剂有伊马替尼、三氧化二砷等。

伊马替尼是临床常用的CML及胃肠间质瘤治疗药物，其是苯氨嘧啶的衍生物，属于新型酪氨酸激酶抑制剂的一类〔6〕。CML患者应用本品后，其体内ABL酪氨酸激酶活性被抑制，而Bcr-Abl细胞大量增殖，患者症状逐步减轻〔7〕，伴一定的副作用，如贫血、中性线粒细胞减少、头晕、恶心、呕吐、水肿等，因此实际临床用药中，需严格控制剂量，并根据患者症状、不良反应情况及时调整剂量〔8〕。体外研究显示，三氧化二砷可诱导Bcr-Abl阳性细胞凋亡，并可下调Bcr-Abl癌蛋白水平，增强伊马替尼的促凋亡活性〔9〕。研究显示，三氧化二砷可作用于Flkl+CD34-CML干细胞，有效抑制CML干细胞活性，加速凋亡〔10〕。

4 参考文献

1祝 军. 伊马替尼联合三氧化二砷治疗进展期慢性粒细胞性白血病疗效观察〔J〕. 河北医药, 2010;32(9):154-5.

2罗晶珠,赵经慧,卢润章,等. 三氧化二砷对伊马替尼耐药细胞株32Dp210T315I的体外抑制作用研究〔J〕. 国际免疫学杂志, 2012;35(5):130-1.

3钟巧玉,杨 红,杜香洲. 三氧化二砷治疗慢性粒细胞白血病25例〔J〕. 白血病·淋巴瘤, 2012;21(6):171-2.

4Dixon AS,Miller GD,Bruno BJ,etal. Improved coiled-coil design enhances interaction with Bcr-Abl and induces apoptosis〔J〕. Mol Pharm, 2012;9(1):136-7.

5李小丰,刘秋菊,李景贺,等. 三氧化二砷对T315I突变细胞株KBM5R细胞周期的影响〔J〕. 吉林大学学报(医学版), 2011;37(2):169-71.

6Branford S,Hughes T. Detection of BCR-ABL mutations and resistance to imatinib mesylate〔J〕. Meth Mol Med, 2006;5(125):144-6.

7卢润章,邱 林,王晓丹,等. 三氧化二砷对伊马替尼耐药bcr-abl基因突变细胞株生长抑制作用的研究〔J〕. 中华血液学杂志, 2009;30(1):169-70.

8刘金花,王晓丹,赵雪飞,等. 三氧化二砷抑制耐药bcr-abl突变细胞株生长的机制〔J〕. 白血病·淋巴瘤, 2010;19(7):133-4.

9崔亚娟,王光平,徐嘉鹰,等. ABL激酶区突变的检测与伊马替尼耐药〔J〕. 中南药学, 2013;11(3):152-3.

10夏君燕,刘红星,王 芳,等. 我国210例伊马替尼耐药慢性髓细胞白血病和Ph阳性急性淋巴细胞白血病ABL1基因突变特征〔J〕. 中华检验医学杂志, 2012;35(1):113-4.