丁基苯酞对脑梗死灶远隔部位继发性损害的影响

彭凯润，邓兵梅，刘晓燕，杨红军，黎振声，徐习

丁基苯酞对脑梗死灶远隔部位继发性损害的影响

彭凯润，邓兵梅，刘晓燕，杨红军，黎振声，徐习

目的：采用磁共振弥散张量成像（DTI）探讨丁基苯酞治疗对脑梗死患者梗死灶远隔部位继发性损害的影响。方法：60例急性脑梗死患者随机分为丁基苯酞组和对照组各30例。2组均给予抗血小板及基础治疗，丁基苯酞组加用丁基苯酞，于治疗前及治疗4周后行美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）、改良Rankin评分（mRS）及DTI扫描，分别测量梗死灶、梗死同侧大脑脚及对侧相应区域的部分各向异性（FA）值。结果：治疗4周后，2组患者NIHSS和mRS评分均较治疗前降低（P＜0.01），丁基苯酞组低于对照组（P＜0.05）；2组患者梗死灶及同侧大脑脚水平锥体束的FA值均较治疗前下降（P＜0.01），丁基苯酞组的梗死灶、同侧大脑脚FA值均大于对照组（P＜0.01）。结论：丁基苯酞可能通过减轻梗死后远隔损害而改善脑梗死患者的神经功能损害。

脑梗死；继发损害；丁基苯酞；弥散张量成像；部分各向异性

近年来，脑梗死灶远隔部位的继发性损害逐渐受到重视[1,2]，但目前尚无药物治疗的报道。丁基苯酞（butylphthalide）可重构缺血区微循环、保护线粒体功能、抑制神经细胞凋亡，可改善脑梗死患者的预后[3]，但是否可减轻脑梗死灶远隔部位的继发性损害，尚不清楚。磁共振弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是一种能在活体上观察脑白质纤维束的非侵入性检查[4]，可作为判定皮质脊髓束（corticospinal tract，CST）损伤的量化指标。本研究采用DTI观察丁基苯酞治疗前后脑梗死患者梗死灶及其远隔部位CST相关指标的变化，探讨丁基苯酞对脑梗死后远隔部位继发性损害的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入我科住院治疗的初次发病的急性脑梗死患者60例，均符合1996年全国第四届脑血管病学术会议通过的脑梗死诊断标准[5]，男33例，女27例；年龄 40～75 岁；发病 6～72 h；美国国立卫生研究院卒中量表（The National Institutesof Health Stroke Scale，NIHSS）评分 6～20 分；单侧病灶，位于基底核区或侧脑室旁且均累及白质区；有不同程度的肢体运动功能障碍；能够配合检查和治疗；无MRI检查禁忌征；无其它神经系统疾病、精神病和外伤史；签署知情同意书。排除已行溶栓治疗者；严重心肝肾功能不全患者；对丁基苯酞或芹菜过敏者；有严重出血倾向者。全部患者采用随机数字表法随机分为2组：①丁基苯酞组30例，男17例，女13例；年龄（65.77±8.93）岁；发病时间（26.38±11.67）h；②对照组 30例，男 16例，女 14例；年龄（64.35±9.14）岁；发病时间（27.45±10.89）h。2组一般资料差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

2组均给予常规抗血小板治疗（口服氢氯吡格雷75mg 1次/天）及基础治疗（合理控制血压、降糖、降脂及康复治疗等）。丁基苯酞组加用丁基苯酞软胶囊0.2 g口服3次/天，疗程为4周。所有患者分别在治疗前和治疗4周后进行DTI扫描及神经功能评估。

1.2.1 MRI检查 ①MRI序列及扫描方法：使用GESigna HDxtAmerica 3.0 T磁共振扫描仪，标准头线圈。MR序列包括：常规轴位 T1WI、T2W I、T2FLAIR、DWI 和DTI序列。扫描参数：快速梯度回波（fast-spin echo sequence，FSPE） 序 列T1WI，空间分辨率 1.0 mm×1.0 mm×1.0 mm，TR1 794 ms，TE 27.3 ms，TI 1 100ms，矩阵 288×224，FOV 240mm，层厚1.0mm，间距0.5mm。DTI序列为16个方向，共采集704层；单次激发自旋回波 EPI序列，TR12 s，TE 87.9ms,，矩阵130×128，FOV 240 mm，体素 3.4×3.4×3mm3，b 值 1 000 s/mm2。②DTI图像后处理及分析：将DTI图像传送至AW 4.4 workstation工作站，采用the Functool image analysis软件包进行图像后处理，重建出部分各向异性（farctional anisotropy，FA）图。参照T2WI及DWI图像，通过在FA图上放置感兴趣区（region of interesting，ROI）的方法来获得相应区域的FA值。ROI放置的区域包括：梗死灶及对侧相应部位正常脑组织（选择梗死灶中心层面）；梗死灶的同侧及对侧大脑脚（选择中脑上部层面）。ROI的面积为20mm2。比较2组治疗前后梗死灶、双侧大脑脚FA值的变化。FA值下降百分比=（健侧大脑脚FA值－患侧大脑脚FA值）/健侧大脑脚FA值×100%。

1.2.2 神经功能评估 采用NIHSS和改良 Rankin评分（modified Rankin sclae，mRS）评估患者神经功能损害的程度和日常生活能力。

1.3 统计学处理

采用SPSS 16.0统计软件分析数据，计数资料比较采用x2检验；计量资料以（x±s）表示；同组治疗前后的比较采用配对t检验，2组间治疗前后的均值比较采用独立样本t检验，如方差不齐则采用秩和检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗前后FA值比较

治疗前，2组患者梗死灶、梗死灶相应对侧脑区、梗死灶同侧大脑脚、梗死灶对侧大脑脚的FA值比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗4周后，丁基苯酞组和对照组梗死灶的FA值均较治疗前下降，有显著性差异（t1=12.201，P＜0.01；t2=12.470，P＜0.01）；2 组梗死灶同侧大脑脚的FA值亦较治疗前下降，有显著性差异（t1=17.707，P＜0.01；t2=22.643，P＜0.01）；丁基苯酞组治疗后梗死灶、同侧大脑脚FA值均大于对照组，有显著性差异（t1=3.810，P＜0.01；t2=5.293，P＜0.01）；见表 1、图 1。

2.2 神经功能评估

治疗4周后，丁苯酞组及对照组的NIHSS及mRS评分均较治疗前降低，提示神经功能改善，有显著性差异（P＜0.01）；丁苯酞组NIHSS及mRS评分低于对照组，差异有统计学意义（t1=5.572，P＜0.05；t2=2.368，P＜0.05），见表 2。

3 讨论

越来越多的研究表明，局灶性脑梗死后导致的神经损伤不仅局限于病灶局部，还可能波及到远隔部位的相关神经纤维[1]，与梗死灶坏死神经元相联系的轴突断裂、肿胀，出现髄鞘脱失、轴索溶解等华勒变性，伴有相关部位的神经元丢失[2,6]。这些远隔部位神经组织的继发性损害不仅与患者神经功能的缺损有关，而且还影响其预后[7,8]。因此，减轻脑梗死后远隔部位的继发损害，可能有助于改善患者的神经功能进而改善预后。丁基苯酞最早是从芹菜籽中分离出的有效成分，故又名芹菜甲素，后经人工化学合成，是一种多靶点抗脑缺血药物，能阻断脑缺血的多个病理环节，如重构缺血区微循环，增加局部脑血流量[9]；保护线粒体功能，恢复缺血区脑能量代谢[10]。临床已经广泛应用该药治疗脑梗死并取得较理想的疗效，证实其可以减轻脑梗死患者神经功能的损伤程度，改善预后[3]。本研究也证实，丁基苯酞组的神经功能损伤改善优于对照组（P＜0.05）。但是，丁基苯酞是否可以减轻脑梗死后远隔部位的继发性损害，目前尚无报道。

DTI是在DWI基础上发展而来的一种无创的磁共振功能成像技术，可在三维空间内定量分析组织内水分子的弥散运动，清晰显示主要脑白质纤维束的走行及分布，是目前唯一能在活体人脑组织研究脑白质纤维的非侵入性手段[4,11]。DTI可以作定量评价，其中最常用的参数是FA值，其取值范围为0～1，1表示最大各向异性[12]，值的大小与白质纤维束的大小、排列方向的一致性、神经纤维髓鞘的完整性等有关[13],FA值越大，提示神经传导功能越强[14]。当脑组织某一部分血管病变，发生神经元或轴突的丢失和损伤时,便会出现FA值的下降[4]。CST是联系运动皮质和脊髓核团的主要功能纤维，患者肢体运动功能障碍与CST损伤密切相关。DTI可作为判定CST损伤的量化指标，它为临床在体研究脑梗死的远隔损害提供了新的契机。

表1 2组患者治疗前后FA值比较（x±s）

表2 治疗前后2组NIHSS、mRS评分比较（分，x±s）

图1 2组治疗前后的DWI及相应层面的FA图

动物实验及尸体解剖证实，局灶性脑梗死后，其远隔梗死灶的锥体束远端神经纤维发生顺行性变性[15,16]。临床研究亦发现，局灶性皮质下脑梗死、脑桥基底部的梗死后，可引起与之发生联系的远端神经纤维的继发性变性，这种继发性改变可能延缓患者的神经功能恢复[17,18]。Werring等[19]发现，患者脑梗死区FA值显著降低，同侧大脑脚和脑桥处CST的FA值显著降低。FA值的降低主要与神经元结构破坏、细胞膜通透性增加、细胞间隙水肿等导致脑组织微结构的正常顺序丧失有关。本研究也发现，60例急性脑梗死患者梗死灶局部的FA值均较对侧相应部位的FA值明显降低；发病4周后，病灶同侧锥体束纤维在大脑脚层面的FA值较发病早期时降低，与既往研究的结果一致[8,19,20]。脑梗死灶下方的锥体束FA值降低，提示该部位出现顺行性变性，即梗死灶远端的神经纤维结构出现逐渐破坏的现象，即华勒氏变性的过程[21]。Thomalla等[8]研究发现，大脑中动脉供血区脑梗死后，继发性脑干FA值逐渐减少的过程与患者神经功能恢复的过程相关。本研究中，治疗4周后，丁基苯酞组的神经功能改善优于对照组，其梗死灶同侧的大脑脚锥体束的FA值较对照组高。这提示，丁基苯酞可能通过减轻脑梗死的远隔锥体束损害而改善脑梗死患者的预后。脑梗死远隔损害的机制尚不清楚，可能与轴突退行性变、局部脑血流减少、DNA氧化损伤、神经营养障碍、细胞凋亡、神经递质调节失衡以及蛋白合成抑制等因素有关[22]。笔者推测，丁基苯酞减轻脑梗死远隔损害的可能作用机制为：①增加局部脑血流：丁基苯酞可以增加梗死灶及灶周毛细血管的数量，重构缺血区微循环，恢复缺血区软脑膜微动脉管径，增加软脑膜微动脉血流速度，增加缺血区血流量，缩小梗死体积[9]。②改善神经营养及能量代谢：丁基苯酞可以保护线粒体结构和功能，显著提高神经细胞线粒体ATP复合酶和呼吸链复合酶Ⅳ的活性，维持线粒体膜电位；增加脑内ATP、磷酸肌酸的含量，降低乳酸含量，改善脑缺血时的能量代谢[10]，从而减轻缺血性脑损伤。③增强神经元抗氧化抗凋亡能力：丁基苯酞还可以提高脑血管内皮一氧化氮和前列环素水平，有效抑制细胞内钙库释放，减轻脑水肿，降低花生四烯酸含量，抑制谷氨酸释放，抑制炎症反应，增加神经元抗氧化及抗凋亡能力等[23]。

综上所述，丁基苯酞对减轻梗死灶远隔损害有一定的疗效，这可能是其改善脑梗死患者神经功能的原因之一，但其作用机制有待进一步研究。

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Effects of Butylphthalide on Secondary Dam age in A rea Rem ote from Cerebra In farction

PENG Kai-run,DENG Bing-mei,LIU Xiao-yan,YANG Hong-jun,LIzhen-sheng,XU Xi.Department of Neurology,Guangzhou M ilitary Region GeneralHospital,Guangzhou 510010,China

Objective:To study the effects of butylphthalide on secondary damage in area remote from cerebral infarction by diffusion tensor imaging(DTI).Methods:Sixty patientswith acute cerebral infarction were random ly divided into groups of butylphthalide and control(n=30 in each group).Both groups were given basement treatment,and the butylphthalide group were given butylphthalide additionally.The 2 groups had DTIinspections respectively before and after treatment.Then the FA values of the infarctions,ipsilateral cerebral peduncle and corresponding contralateral regionsweremeasured.The National Institutes of Health Stroke Scale(NIHSS)and modified Rankin Sclae(mRS)were used to evaluate the neurological function.Result:A fter4-weeks treatment,the scoresof NIHSSandmRSwere decreased in two groups(P＜0.01).However,the score of butylphthalide group was decreased significantly compared to controlgroup(P＜0.05).Both the FA value of cerebral infarction lesions and corticospinal tractin the cerebralpeduncle of the 2 groupswere decreased after treatment,and the FA value of the infarction lesion and the ipsilateral cerebral peduncle of the butylphthalide group was significantly higher than thatof controlgroup(P＜0.01).Conclusion:Butylphthalide could relieve secondary damage in area remote from cerebral infarction,and then improve the prognosisof the patientsof cerebral infarction.

cerebral infarction;secondary damage;butylphthalide;diffusion tensor imaging;farctional anisotropy

R741;R741.05

A

DOI10.3870/sjsscj.2014.05.010

广州军区广州总医院神经内科 广州510010

广东省医学科研基金（No.A2011442）

2014-03 -10

邓兵梅

bingmeid@163.com

（本文编辑：王晶）