师徒三人定位大脑

张田勘 王俊聪

“我们如何知道我们身处何方？我们怎么找到从一个地方到另一个地方的路径？我们如何存储这些信息，从而能够在下一次立即找到这条路？”

2014年10月6日，瑞典卡罗林斯卡研究院诺贝尔奖评选委员会宣布，今年的诺贝尔生理学或医学奖授予英国伦敦大学学院教授约翰·奥基夫（John O'Keefe）、挪威科技大学教授梅·布里特·莫泽（May-Britt Moser）和其丈夫爱德华·莫泽（Edvard I. Moser），因为他们发现了组成大脑定位系统的细胞，由这些细胞组成的系统就是“大脑中的GPS”。

“我们如何知道我们身处何方？我们怎么找到从一个地方到另一个地方的路径？我们如何存储这些信息，从而能够在下一次立即找到这条路？”三位诺贝尔医学奖获奖科学家的研究解释了这些问题。尽管三位科学家研究所处的时空并不相同，但是他们的研究都和大脑定位系统的细胞有关。

当海马区被切除之后……

最先引发人们关注大脑学习、记忆和辨认方向的原因是，研究人员对大脑海马体（海马区、海马回）取得了初步的认知。海马体是哺乳类动物中枢神经系统中的一个特殊部位，是大脑边缘系统的一部分。海马又是海马体中的一部分。海马体内部的形态比较直观，层级清晰。

早在20世纪初，就有科学家认识到海马对于记忆和学习非常重要。1957年，加拿大蒙特利尔神经病学研究所的科学家米尔纳（Brenda Milner）等人发现，一位叫亨利的病人长期患有癫痫病，因此决定对其进行手术。手术切除了亨利颞叶皮层下一部分边缘系统组织，其中包括两侧的海马区。手术后，亨利的癫痫症状被有效控制，但自此以后，亨利丧失了某种记忆能力。

亨利被诊断为颞叶遗忘综合征，其患病特征是无法获得新记忆，也无法回忆损伤前几年内的记忆，但是能回忆起比较早期的记忆，语言、感觉和分析等能力不受影响。因此，米尔纳认为，不同类型的学习记忆由不同的大脑区域来掌管。海马区不仅与记忆有关，也与人们记忆位置和方向有关。

20世纪中叶，美国行为心理学家、美国心理学会主席爱德华·托尔曼（Edward Chace Tolman）在观察小鼠走出迷宫的行为方式时发现，小鼠可以学会如何判断路径。由此，托尔曼提出了“认知地图”的概念，认为这种认知地图形成于大脑中，可以让小鼠找到前行的路径，而且，这也与记忆有关，人类同样是靠这样的方式来判别方向和找到道路的。

对位置的感知以及判断方向的能力是人们生存的基础。对位置的感知构成人们在环境中对自身所处地点的知觉。而在行进的过程中，人们也会判断运动状态、距离和当前的位置。那么，人类和动物的这种地图，即大脑定位系统是如何形成的？人们又是如何能够在复杂的环境中找到方向？

这些问题促成了后来奥基夫、莫泽夫妇和其他研究人员积极探索人类大脑中的定位系统。

奥基夫与位置细胞

英国伦敦大学学院教授约翰·奥基夫最早发现了动物和人大脑中的位置细胞，这种位置细胞是构成大脑定位系统的关键细胞之一。

接到诺奖委员会的电话时，奥基夫正在伏案工作，听到这个消息，他说自己“简直是欣喜若狂”。

奥基夫1939年11月18日出生于美国纽约，父母都是爱尔兰人。奥基夫大学毕业于纽约城市学院，1967年，他从加拿大麦吉尔大学获得生理心理学博士学位。之后，他进入伦敦大学学院做博士后。1987年至今，奥基夫担任伦敦大学学院认知神经学教授，拥有美国和英国双重国籍。目前，奥基夫是伦敦大学学院神经回路与行为中心主任。

1971年，奥基夫在记录小鼠大脑内海马体单个神经细胞信号的过程中注意到，当小鼠位于房间内某一特定位置时，一部分神经细胞会被激活；但当小鼠在房间内的其他位置时，另外一些细胞显示激活状态。例如，小鼠在到达一扇门和一堵墙时，有不同的神经细胞激活。

奥基夫分析认为，这些被激活的细胞就是小鼠感知自身位置的位置细胞，这些位置细胞并非只是简单接收视觉信息，而是在构建小鼠辨识自己所在房间的大脑地图。同时，海马体会根据不同的环境产生大量的地图，这些地图在动物所处不同环境时，由大量神经细胞共同作用而形成。因此，生物体对环境的记忆，可以用海马体中神经细胞特定激活组合的方式来进行存储。

此外，基于对小鼠的实验发现，奥基夫和美国亚利桑那大学的神经科学家纳达尔（Lynn Nadel）共同撰写了一本专著《海马是一个认知地图》，详细描述了大脑中的海马是如何帮助动物和人定位的，其本质就是，海马是大脑中一种内在的定位系统。

当然，奥基夫的发现只是阐明了大脑定位系统的一个方面，还不能全面解释人们是如何感知自己所处的方位，以及人们在运动和行走中如何辨别距离，余下的工作则由莫泽夫妇来完成，而梅·布里特·莫泽又曾师从奥基夫。

莫泽夫妇与网格细胞

另外获得此奖的莫泽夫妇在同一所大学读书，大学一毕业就结婚，因为志趣相投一同赴英留学，又一起回到祖国，在同一所大学任教。

过去十年间，两人已经成为所在研究领域的领军人，发表论文无数，也得过多项专业奖项。

莫泽夫妇的贡献在于，他们发现了大脑定位系统中的另一种细胞——网格细胞。这些细胞产生一种坐标体系，从而让精确定位与路径搜寻成为可能；而且，他们后来的研究还揭示了位置细胞以及网格细胞是如何让定位与导航成为可能的。

莫泽夫妇都是挪威人。梅·布里特·莫泽于1963年1月4日出生，是挪威心理学和神经科学家，挪威科技大学卡维里（Kavli）系统神经科学研究所和记忆生物中心奠基人。梅·莫泽1995年获得神经生理学博士学位。爱德华·莫泽出生于1962年4月27日，是挪威科技大学神经科学和心理学教授，他和妻子梅·莫泽在2002年共同创办了记忆生物学中心和卡维里研究所，2014年他成为美国科学院外籍院士。

爱德华·莫泽擅长数学，而梅·莫泽则善于和人们打交道。在平时的工作中，他们常常是互补的。

20世纪80年代，奥基夫发现大脑中的位置细胞后，莫泽夫妇就感到这一研究不仅有意思，而且意义重大，因而投入对到大脑空间记忆的研究中。莫泽夫妇反复对小鼠进行实验发现，当小鼠经过更广阔和复杂的地形时，小鼠大脑临近海马体的一个名叫内嗅皮层的部位的神经细胞发生激活。这些细胞会对特定的空间模式或环境作出反应，它们在整体上构成所谓的网格细胞。这些细胞组成一个坐标系统，就像人们绘制的地图一样，以经线和纬线来划分一个个不同方向和位置的坐标，从而让空间和地面导航成为可能。

而且，内嗅皮层区域的其他细胞能够判断自身头部对准的方向以及房间的边界位置，这些细胞与位于海马体内的位置细胞相互协调，构成一个完整的神经回路。这个回路系统构成了一个复杂而精细的定位体系，这就是人们大脑中的定位系统。

不过，莫泽夫妇的发现显然更为曲折一些。他们早在奥斯陆大学上学时就接受电生理学家皮尔·安德森（Per Andersen）的指导，在切除小鼠的海马体进行研究时发现，海马体的一侧在空间记忆方面要比另一侧重要得多。大学毕业后，1996年，莫泽夫妇到位于特隆赫姆的挪威科技大学任助理教授。正是在这段时间，他们发现了网格细胞。

他们向解剖学家请教后认识到，要准确探索小鼠大脑电流的情况必须将电极插到大脑合适的位置。内嗅皮层是大脑后下方一处垂直方向上的微小组织。过去，研究人员对这一不起眼的组织并没有太多关注，因为这个部位不仅非常难于接触外，而且其一侧有一条大血管经过，在这里进行操作可能引起致命后果，因此，植入电极的最佳位置是避开血管，并在靠近大脑皮层的地方。

然后，他们把灵敏度极高的电极植入小鼠大脑，可以记录到来自小鼠内嗅皮层单个神经细胞的信号。他们让小鼠在实验盒子中行走，并持续记录它们的大脑电信号。这些信号会被送入计算机，并匹配这些神经细胞被激发时小鼠在盒子中所处的位置。通过这种方法，他们观察到从内嗅皮层传导出的大量大脑的信息流，这是一个突破性的发现。

但是，对于记录到的小鼠大脑的这些总是重复的信号有什么意义，莫泽夫妇还不能确定。不过，一个假设在他们头脑中显现，如果能让小鼠的活动范围更大，那么小鼠大脑中出现的信号就有可能显现出更大的尺寸，也更容易显示其意义。于是，他们把小鼠装入更大的盒子中让小鼠在其中奔跑。结果，计算机上的图形模式渐渐清晰起来，这是一个呈六边形的网格形状，就像一个蜂巢。

然而，在小鼠活动的盒子里并没有六边形状存在，这一形状是在小鼠的大脑内抽象地形成并叠加于环境背景之上的，当小鼠经过这一抽象六边形上的某一点时，某一对应的神经细胞就会被激活。于是，莫泽夫妇终于意识到，这就是大脑空间的经纬系统，也即大脑的图形语言，大脑正是依靠这种语言来描绘周围的空间环境的。2005年，莫泽夫妇正式发表了他们的研究结果。

大脑“GPS”的数学能力

深入解读莫泽夫妇的研究结果就会发现，人的大脑中的网格细胞遵循着一种严格的数学公式在运行，这种数学公式的产生得力于神经细胞的排列位置。例如，那些产生较小图形以及较窄空间间隔的细胞都位于内嗅皮层的顶部，而那些产生较大网格的细胞则位于底部的位置。

此外，那些产生相同大小与方位图形的细胞似乎都聚集在一起，形成一个独立单元。这些单元沿着内嗅皮层上下方向分布的顺序排列，并且所有这些单元从小到大，每隔一个产生图形的大小都扩大1.4倍。这种倍数关系是一种简单的数学公式，但又让大脑容易记住空间位置。

另一方面，在小鼠大脑中，那些对应相对盒子边界不同位置的网格细胞，无规则地散布在整个内嗅皮层结构之中。如果这样的结构也存在于人的大脑之中，就会在人们无意识的情况下发挥导航功能，因为大脑中的网格细胞会在人们经过任何地方时，自动记录自己所处的位置。

此外，网格细胞也展示了人们大脑中的另一种数学能力，即对几何图形的辨识。因为数学家发现，六边形是借助最小网格数量达成最高空间分辨率的最优化图形方案。

有了大脑中的位置细胞和网格细胞，无论人们是在旅游探险，还是在大街上行走，都不会迷路。没有这些定位系统细胞，人们就很难生存。

当然，大脑定位系统的发现还有其他意义。奥基夫发现位置细胞为人类的认知带来了革命，而莫泽夫妇发现网格细胞不仅有助于了解记忆产生的过程，解释人们经常依据地点回忆起事件的现象，而且还能依靠这一发现提供防治阿尔茨海默氏症（老年痴呆症）的线索。