降糖“一哥”的是是非非

张征

11月14日是“世界糖尿病日”。虽然二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线药物，但仍有部分医生和患者对二甲双胍的使用存在认识误区。

不久前，中华医学会内分泌学分会组织了多位临床专家、药学专家，制定并发布了《二甲双胍临床应用专家共识》。一个权威学术团体，一群顶尖医药专家，单单为一个药发出《共识》，这可不是件常有的事儿。今天，我们也来聊聊二甲双胍那些事。

坎坷的“加冕”之路

受中华民族传统文化的影响，许多国人都偏好“没有任何毒副作用”的“天然中草药”，而特别排斥通过“化学合成”的所谓“西药”。但是，二甲双胍的优点在于，它虽是化药，但它的发现也来源于天然植物，并且通过科学加工，提高了疗效、去除了毒性。

这并非信口开河，早在中世纪，就有“民间偏方”在欧洲大陆流传：一种名叫“山羊豆”的牧草，可以改善糖尿病患者的多尿症状。但直到上世纪初，人们才知道该植物中起到降血糖作用的是“胍”类化合物。

为了抗击在当时尚无药可治的绝症——“糖尿病”，科学家们以极大的热情投入到对“胍”的改造工作，合成了一系列胍类衍生物，“二甲双胍”就这样出现了，那一年，是1929年。

而在此几年前的1922年，发生了一件具有划时代意义的伟大事件：胰岛素被发现并应用于临床，并以“起死人、肉白骨”般的神奇疗效挽救了一大批糖尿病患者。所有医生都沉浸在对胰岛素的欣喜和狂热中，他们信心满满地认为：糖尿病从此完全解决，“天下事，大定矣。”

面对这位光芒耀眼的王者——胰岛素，生不逢时的二甲双胍只好偃旗息鼓，默默等在昏暗的角落，这一等，就是三十多年。

在这几十年间，胰岛素的缺点逐渐暴露在世人面前。首先，使用不方便，胰岛素进入胃内即被分解，无法口服，只能通过注射器皮下针刺给药，而且由于作用时间短，没隔多久就又要重复注射。在当时无菌观念尚未广泛普及的条件下，不少糖尿病患者甚至是死于注射造成的严重感染。虽然随着规范注射、超细针头等理念和技术上的进步，以及中长效胰岛素制剂的丰富与完善，这些问题基本得到解决，但是，诱发低血糖、增加体重等问题至今还依然存在。

人们迫切需要更多、更好的抗糖尿病药物，于是又掀起了药物开发的热潮。在这样的氛围下，双胍家族顺理成章地从幕后走到台前。上世纪中叶，苯乙双胍、丁双胍、二甲双胍等陆续在美、德、法等国上市，并也曾有过一时风光。

可正当双胍家族崭露头角之时，悲剧也同时发生。医生在临床应用中逐渐发现苯乙双胍可能会诱发一种死亡率极高的并发症：“乳酸性酸中毒”。

对于任何药物，有效性永远逊位于安全性。很快，苯乙双胍就被完全踢出了市场。好在二甲双胍虽与苯乙双胍同处一个屋檐下，可化学结构略有不同，不曾引起这么严重的后果。但可以想象的是：“城门失火，殃及池鱼”，“本是同根生”的二甲双胍难以不深受牵连，甚至也苦苦挣扎在退市的边缘。

是金子总会发光

随着循证医学时代的到来，一个接一个的大型临床试验研究通过凿凿事实，验证了二甲双胍卓越的控糖疗效和良好的药物安全性，甚至被认为是唯一具有明确心血管获益的降糖药物。二甲双胍在糖尿病治疗中的威望也与日俱增，成为全球控制糖尿病的核心药物。

近些年来，各大糖尿病专业学术团体更纷纷发布指南指出：对于2型糖尿病，除非存在特殊禁忌，均应从开始就使用二甲双胍治疗，且联合治疗方案中也应包括二甲双胍。可见，目前甚至已不把二甲双胍与其它药物并列在一起作为一线选择，而是把它当做超越一切同侪的首选用药。

从当初的生不逢时、出师不利，到如今黄袍加身、逆袭成功。二甲双胍正以王者姿态，傲然立于糖尿病治疗领域。

这些观点正确吗？

关于二甲双胍，有很多常见的观点或有错误，以下分别予以说明。

1.只有超重或肥胖的糖尿病患者才适合二甲双胍

错误。国内外各大主要指南均建议：二甲双胍适用范围广阔，无论患者超重与否。

2. 二甲双胍还能减肥

错误。对于肥胖的糖尿病患者，二甲双胍的确表现出一定的减重效果，但它并不是减肥药，对于单纯肥胖者，没有确切的减重作用。

3.应用二甲双胍可以预防糖尿病的发生

正确。对于糖尿病前期人群，二甲双胍是第一个被证明能预防糖尿病或延缓糖尿病发生的药物。

4. 二甲双胍只适用于2型糖尿病

错误。对于1型糖尿病，联用二甲双胍后能够降低10%的胰岛素用量，从而减少了使用胰岛素所带来的体重过度增加。

5.二甲双胍的主要作用机制是抑制肝脏糖异生

正确。当然，二甲双胍的降糖机制远不止这个。

6.二甲双胍常引起胃肠道反应

正确。胃肠道反应是二甲双胍最常见的不良反应，包括腹泻、恶心、呕吐、胃胀、消化不良、腹部不适等，绝大多数发生于用药的前10周，随着治疗时间的延长，多数患者会逐渐耐受或症状消失。“小剂量开始、逐渐加量”，这是减少治疗初期不良反应的有效方法。

7.二甲双胍存在肝毒性

错误。二甲双胍不经过肝脏代谢，不竞争肝脏P450酶，不存在肝毒性。只是由于目前肝功能不全患者使用二甲双胍的资料较少，一般建议血清转氨酶超过3倍正常上限时避免使用、转氨酶轻度偏高患者使用时应密切监测肝功能。再次强调，这样做的原因只是担心肝脏本身的疾病影响正常乳酸清除能力，而不是因为二甲双胍有什么“肝毒性”。

8.二甲双胍存在肾毒性

错误。二甲双胍主要以原形经肾小管排泄，清除率是肌酐的3.5倍，本身对肾功能没有影响，临床上，有些医生一见到“蛋白尿”就停用二甲双胍的做法是没有依据的。建议通过估算肾小球滤过率（eGFR）来调整剂量：eGFR≥60时无需减量、45-60之间需减量、小于45时需停用。

9.二甲双胍易导致乳酸性酸中毒

错误。没错，二甲双胍的大哥苯乙双胍就是因为这个原因退市的，但“一人有罪、满门抄斩”的野蛮时代早已过去。目前没有任何确切证据表明二甲双胍的使用与乳酸性酸中毒有关。只有在肾功能受损（eGFR<45）和低氧血症的患者中，由于这两种疾病容易发生乳酸的蓄积，此时不建议使用二甲双胍。

10.二甲双胍影响维生素B12的吸收

正确。长期服用二甲双胍可引起维生素B12水平的下降，建议对于这部分人群适当补充维生素B12。

11. 二甲双胍要按量服用

正确。目前大部分患者的二甲双胍服用剂量是偏低的。一般而言，最小推荐剂量是500mg/日、最大推荐剂量2550mg/日、最佳有效剂量2000mg/日。剂量调整原则为“小剂量起始，逐渐加量”。

12.儿童糖尿病患者不能使用二甲双胍

部分正确。目前不推荐二甲双胍用于10岁以下儿童；而对于10岁以上的儿童，可以用，有证据，很安全。

13.老年糖尿病患者不能使用二甲双胍

错误。二甲双胍对老年糖尿病患者依然是一线首选用药，没有具体年龄限制，它较少的低血糖风险对老年人有独特的益处。但对于80岁以上高龄患者，建议定期监测肾功能。

14. 除了控制血糖，二甲双胍还有许多其它作用

正确。二甲双胍已被证实的、确切的额外益处包括：心血管保护作用、改善血脂、改善脂肪肝（非酒精性）等等。再次强调：没有减肥作用。

15. 二甲双胍是最好的糖尿病治疗药物

错误。对于任何疾病，我们既要遵循指南，更要符合个性化原则。而对于个体患者，从来没有“放之四海而皆准”的最好的药，只有更适合自己的药。