多巴胺对动物冲动性的影响*

秦幸娜 李新旺 田 琳 孙金玲

(首都师范大学心理系, 北京 100037)

1 引言

冲动性(impulsivity)是个体倾向于快速地和不计后果地对刺激做出反应的人格特质(Moeller,Barratt, Dougherty, Schmitz, & Swann, 2001)。适当水平的冲动属于适应性行为, 而过高水平的冲动则是许多精神疾病的主要表现, 比如注意缺陷障碍(attention deficit hyperactivity disorder, ADHD)、病理性赌博(pathological gambling, PG)以及不同形式的成瘾(addiction), 如尼古丁成瘾和酒精成瘾等(Diergaarde et al., 2012; Perry & Carroll, 2008;Verdejo-Garcia, Lawrence, & Clark, 2008)。此外,学者们认为冲动性是一种相对稳定的人格特质(Ohmura, Tsutsui-Kimura, & Yoshioka, 2012), 具有预测个体行为的作用。研究表明, 高冲动性可预测大鼠的各种成瘾行为, 如可卡因复吸(Belin,Mar, Dalley, Robbins, & Everitt, 2008; Economidou,Pelloux, Robbins, Dalley, & Everitt, 2009)、尼古丁自我给药(Diergaarde et al., 2008)、吗啡的激活效应(张柳, 李新旺, 张文婷, 杜瑞, 2012)等。因此,冲动性的研究具有重要的理论意义和实际意义,一方面, 借助动物模型有助于我们找到诊断、治疗以及预防与冲动相关精神疾病的有效方法; 另一方面, 探求冲动性的本质可以更加深刻地理解人类自身的行为, 对个体行为进行调节, 进而有助于人们提高生活质量。

多巴胺(dopamine, DA)是大脑中与奖赏和强化机制相关的神经递质, 释放到突触间隙的DA与D1-D5受体结合后, 可以调控个体的行为。DA失调与许多精神疾病紧密相关, 比如ADHD、物质滥用以及抑郁症等(Salamone, Correa, Mingote,& Weber, 2005)。在冲动性的研究中, 学者们采用微透析法、脑定位法并结合多种动物实验范式,发现前额叶–纹状体神经回路中DA系统在冲动性的调节中具有重要的作用(Dalley, Everitt, &Robbins, 2011; Dalley, Mar, Economidou, &Robbins, 2008)。然而, DA调节冲动性的具体机制尚没有定论, 不同研究中DA对冲动性的影响不一致, 甚至出现互相矛盾的结果。比如, 外周注射安非他命(amphetamine, 一种精神兴奋性药物,主要作用于DA系统, 也部分作用于其他递质系统)即可以降低大鼠的冲动性水平(Winstanley,Theobald, Dalley, & Robbins, 2005)也可以提高其冲动性水平(Harrison, Everitt, & Robbins, 1997)。在临床上, 也存在这样的矛盾, 如近年来安非他命和哌甲酯(methylphenidate)等成为治疗ADHD中降低冲动症状的有效药物, 它们主要药物作用是促进DA释放, 但是其他有类似作用的药物如DA激动剂或左旋多巴等, 在治疗病理性赌博中却具有提高冲动性水平的副作用。

本文分析和总结了近年来DA对冲动性影响的研究, 试图分析DA在冲动性调节中发挥的作用, 主要从以下三个方面探讨了DA对冲动性的影响：第一, 冲动性具有多维特征, DA对冲动的多种亚结构的调节作用不同; 第二, 前额叶-边缘系统-纹状体神经回路, 以及该神经回路中的其他神经递质系统, 对冲动性都具有一定的调节作用, 故DA可能会通过不同的脑区同时与其他神经递质系统相互作用共同影响冲动性; 第三, DA在调节冲动性的过程中还可能受到多种变量的影响, 如个体差异、环境线索等。下面我们将主要从这三个方面进行详细的阐述。

2 多巴胺与冲动性的亚结构

2.1 冲动性的亚结构

学者们在最初提出冲动性的概念时, 认为冲动性是人格模型的主要成分之一, 具有多维性, 但是冲动性具体可以被划分为几个维度却众说纷纭。

从行为和认知的角度, 冲动性可划分为冲动行为(motor impulsivity)和冲动决策(choice impulsivity),也被称为行为冲动(motor impulsiviry)和认知冲动(congnitive impulsivity) (Winstanley, Eagle, &Robbins, 2006)。目前, 这一分类得到了较为普遍的认可, 在人类以及动物研究中均可以证实(Baarendse & Vanderschuren, 2012; Winstanley, Eagle,et al., 2006)。此外, 在临床上, 90%的ADHD患者表现出了冲动行为和冲动决策两种冲动症状, 研究者据此认为在ADHD患者中, 可能存在着动机类型通路(motivational style pathway)、思维和动作通路(thought and action pathway)分别对这两种症状进行调节(Winstanley, Eagle, et al., 2006)。

之后, 研究者提出了冲动性的三维(冲动行为、冲动决策和冲动反应)和四维结构(冲动行为、冲动决策、冲动反应和冒险行为), 但是却有各自的不足。如Basar等人(2010)认为冲动性的第三个维度是冲动反应, 主要表现为没有收集到足够的信息就做出反应。但是, 冲动反应却很难在实际的行为模型中进行检测, 目前尚没有相应的动物模型, 而人类的研究也近停留在问卷调查层面。此外, Dalley等(2011)从行为学的角度, 将冒险行为纳入冲动性的结构中, 但是, 冒险行为与冲动决策却并不是两个完全独立的结构, 在动物的行为模型中也出现了糅合的现象, 如概率折扣模型(gambling discounting task)可以同时检验冲动决策和冒险行为。

2.2 冲动行为与冲动决策

2.2.1 冲动行为与冲动决策的定义及实验范式

Winstanley(2007)认为, 行为控制是一种抑制机制, 主要受到由食物和性等奖赏物引起的心理驱力的调节, 这种抑制机制可以使快速的条件反射得到短暂的抑制, 使慢速的认知参与到行为的调节中。冲动行为是指由行为控制能力的减弱而不能正常地抑制自己的行为。冲动决策是指在面对延迟大额奖赏和即刻小额奖赏的选择时, 随着延迟大额奖赏中延迟时间的不断增长, 个体表现出对即刻小额奖赏的偏爱。冲动行为主要受到易启动却难以得到抑制的心理驱力的调控, 冲动表现为个体无法正常抑制奖赏物诱导的驱动力, 强调的是个体在理性认知参与之前就已经做出了反应; 与冲动行为不同, 冲动决策是一种决策行为,个体在面临选择时需要衡量奖赏价值的大小, 然后做出对自己最有利的决策, 而冲动选择强调的是在评估了延迟时间和奖赏后做出的偏爱即刻小额奖赏的决策, 是过于夸大及时奖赏的价值, 这将导致对自己不利的后果。

在动物模型中, 冲动行为主要通过5项序列选择反应时任务(5 series choice reaction time task,5-CSRTT)进行测量(Winstanley, 2007), 实验范式见图1A; 冲动决策主要通过延迟折扣任务(delay discounting task, DDT)进行测量(Reynolds, Ortengren,Richards, & de Wit, 2006), 实验范式见图1B。

2.2.2 冲动行为与冲动决策的神经生物学基础

冲动行为与冲动决策是冲动性的两个主要表现形式, 具有不同的神经生物学基础, 从神经解剖学和精神药理学上均可区分。

在神经解剖学上, 冲动行为和冲动决策涉及不同的神经回路。冲动行为主要由前额叶–底丘脑和前额叶-纹状体两个神经回路调节, 而冲动决策主要受到基底外侧杏仁核–伏隔核–海马以及眶额皮层-伏隔核两个神经回路调节(Eagle &Baunez, 2010)。此外, 尽管影响冲动行为和冲动决策的脑区有一定的重叠性, 如伏隔核(nucleus accumbens, NAc)和眶额皮层(orbitofrontal cortex,OFC)等(Pattij & Vanderschuren, 2008), 但是相同脑区在调节二者时的确存在着功能分离的现象,如前扣带回(anterior cingulate cortex, ACC)和前额叶边缘下区(infrolimbic cortex, IL)受损可以提高冲动行为的水平(Muir, Everitt, & Robbins, 1996), 而对冲动决策没有影响(Cardinal,Pennicott, Sugathapala,Robbins, & Everitt, 2001)。

图1 A为5项序列选择反应时任务示意图; B为延迟折扣任务示意图(Dalley&Roiser, 2012)。黑色方格表示灯亮, 实线箭头表示正确的选择, 虚线箭头表示错误的选择, 灰色箭头表示没有反应。A中实验开始后首先有5s的黑暗时间,之后, 五个触鼻孔后的指示灯随机亮一盏, 在灯亮前大鼠碰触触鼻孔则为过早反应(左2), 选择灯亮的触鼻孔为正确(左3), 可得到一粒食丸(左1), 选择未亮灯的触鼻孔为错误(左3)、在选择时间内没有反应则为漏报(左4), 过早反应、得到食丸、错误和漏报后将进入5 s的黑暗时间, 之后开始新的试次。B中大鼠在两个杠杆中做出选择, 左侧(细线箭头)为即可获得一粒食丸的小额奖赏, 右侧(粗线箭头)为在一定延迟时间后可获得四粒食丸的大额奖赏, 延迟时间从0秒逐渐增为60秒(左2), 如果大鼠在选择时间内没有反应则为漏报(左3), 获得食丸或者漏报后开始新的试次(左1)。在5-CSRTT中, 过早反应次数越多, 冲动性水平越高; 在DDT中, 大鼠选择即刻小额奖赏的比例越大, 冲动性的水平越高。

在精神药理学上, 同一种药物对的冲动行为和冲动决策可能有不同的影响, 如阿托莫西汀慢性给药经过长期的戒断后, 对大鼠的5-CSRTT中的过早反应没有影响, 却增加了DDT中对延迟大额奖赏的偏爱, 即对冲动行为没有影响却可以降低冲动决策的水平(Sun, Cocker, Zeeb, &Winstanley, 2012); 5-HT2A/2C受体拮抗剂酮色林(ketanserin)可以降低5-CSRTT中冲动行为的水平却对DDT中的冲动决策没有影响, 而5-HT2C/B受体拮抗剂SER-082则提高DDT中选择大额的概率而对5-CSRTT中的过早反应次数没有影响(Talpos,Wilkinson, & Robbins, 2006)。

2.3 多巴胺对冲动行为与冲动决策的影响

DA水平的高低对冲动决策和冲动行为的影响不尽相同。当DA水平降低时, 冲动行为和冲动决策的水平均提高(Denk et al., 2005; Van Gaalen,Van Koten, Schoffelmeer, & Vanderschuren, 2006);但是也有研究发现, 外周注射D1拮抗剂SCH 23390提高大鼠在DDT中冲动选择的概率(van Gaalen, Brueggeman, Bronius, Schoffelmeer, &Vanderschuren, 2006), 却降低了大鼠在5-CSRTT中过早反应的次数(van Gaalen, Van Koten, et al.,2006)。然而, 当DA水平提高时, 可降低冲动选择的水平却提高冲动行为的水平, 如外周注射安非他命可以降低大鼠在DDT中冲动选择的概率(Baarendse & Vanderschuren, 2012), 却可以提高大鼠在5-CSRTT中过早反应的次数(Murphy,Robinson, Theobald, Dalley, & Robbins,2008;Paterson, Ricciardi, Wetzler, & Hanani, 2011); 与安非他命的作用相似, 外周注射DA重摄取抑制剂GBR12909可以提高冲动行为水平而降低冲动决策水平(Baarendse & Vanderschuren, 2012)。

冲动性主要受DA中D1和D2受体的影响, 且不同受体在冲动决策和冲动行为中发挥的作用不同。在冲动决策的研究中, Loos等人(2010)在冲动性基因表达的研究中发现, 冲动决策主要与内侧前额叶皮层(medial prefrontal cortex, mPFC)中D1/5受体有关, 且定位注射SCH 23390可以提高大鼠冲动选择的概率, 并认为D1样受体的激活可以增强mPFC中神经元表征延迟时间的活动能力(Seamans & Yang, 2004), 因而当D1样受体激活后, 大鼠对延迟时间的耐受性增加。在冲动行为的研究中, 有研究者认为冲动行为与D1和D2受体均有关, 如安非他命引起的较多的过早反应次数可以由D1和D2的拮抗剂的作用而减少(Van Gaalen,Unger, Jongen-Rêlo, Schoemaker, & Gross,2009; Zeeb, Wong, & Winstanley, 2013); 而Winstanley等人(2010)的研究却发现, 冲动行为可以由D1受体激动剂调节却与D2无关, D2受体激动剂可以引起5-CSRTT中准确度降低、漏报率提高以及降低实验完成的数量等多种不良的反应,故认为 D1受体可以阻止行为过程中的注意分散(Robbins, 2005), 进而可以调节行为的抑制能力,而D2受体则对比较基础的认知能力具有调节作用。

3 多巴胺作用的脑区及其与其他神经递质系统的交互作用对冲动性的影响

冲动性的神经基础涉及了前额叶皮层(prefrontal cortex, PFC)、边缘系统(limbic system)以及纹状体(ventral striatum)等多个脑区, 学者们认为冲动性可能与前额叶–边缘系统–纹状体神经回路中DA、5-羟色胺(serotonin, 5-HT)和去甲肾上腺素(noradrenaline, NE)等神经化学物质的功能发生紊乱相关(Dalley et al., 2011; Dalley et al.,2008)。因此, DA在调节冲动性时还可能会受到这些神经机制的影响。

3.1 多巴胺对冲动性的影响与不同脑区的关系

3.1.1 前额叶皮层中多巴胺对冲动性的影响

在冲动性的相关研究中, PFC是学者们研究较为广泛的脑区。它在功能和结构上可以划分为多个不同的区域, PFC在接收和整合感知觉皮层的信息后, 传出至纹状体等部位形成不同的神经回路, 进而可以对计划能力以及冲突环境中的决策等进行调节。

PFC的不同区域对冲动行为和冲动决策具有调节作用, PFC受损时会在一定程度中提高冲动性的水平。研究发现, OFC损伤可以提高DDT中大鼠选择即刻小额奖赏的概率(Kheramin et al.,2004), 增加5-CSRTT中的持续反应(与强迫性的自我控制能力降低有关); ACC、mPFC损伤时却可以增加5-CSRTT中过早反应的次数, 提高冲动行为水平(Chudasama et al., 2003; Pezze, Dalley, &Robbins, 2009)。

研究者认为较高的冲动行为水平与OFC中DA的激活有关。微透析法的研究发现, 在5-CSRTT中, 大鼠过早反应次数过多时OFC内DA的含量升高(Winstanley et al., 2010)。这一结论也可以在OFC定位注射DA类药物的研究中得到验证, Winstanley等人(2010)根据5-CSRTT中过早反应次数的多少, 将大鼠分为高、低冲动组, 发现OFC定位注射SCH 23390可以降低高冲动大鼠的过早反应次数。同时, mPFC受损可以诱发大鼠在5-CSRTT中出现较多的过早反应, 而这种作用可以受到由NAc定位注射D2/3受体拮抗剂sulpirole的影响而减弱(Pezze et al., 2009)。

然而, PFC中DA调节冲动决策的作用却比较复杂。研究发现, 大鼠在DDT选择即刻小额奖赏时, OFC以及mPFC中DA的含量出现升高的现象(Winstanley, Theobald, Dalley, Cardinal, &Robbins, 2006), 而mPFC中定位注射D2受体拮抗剂雷氯比利(raclopride)时, 大鼠在DDT中选择即刻小额奖赏的概率增加, 冲动决策的水平提高(Pardey, Kumar, Goodchild, & Cornish, 2013; Loos et al., 2010)。此外, Loos等人(2010)也发现mPFC中定位注射DA激动剂SKF 38393和拮抗剂SCH 23390时, 均可以使大鼠在DDT中冲动决策的水平提高。Ohmura等人(2012)在试图解释这种不一致时, 结合Tsutsui-Kimura等人(2009)的研究提出这样的假设, 当DA含量低于或接近基线水平的3倍时, 个体在决策中的冲动性水平得到抑制; 而当DA含量继续增加(高于基线水平3倍)时, PFC的功能可能会出现紊乱, 此时个体在决策中的冲动性水平将会提高。

3.1.2 伏隔核中多巴胺对冲动性的影响

NAc中的DA主要参与了自然刺激物如食物、水、性以及滥用性药物等诱导的奖赏效应和动机水平的调节, 因而在冲动性的调节中具有重要作用。Dalley等人(2007)根据在5-CSRTT中过早反应次数的多少, 将大鼠分为高、低冲动组, 同时采用正电子放射断层扫描技术发现, 高冲动大鼠NAc中D2/3受体的活性降低; 此外, NAc定位注射D1受体拮抗剂SCH 23390则可以降低大鼠在5-CSRTT中的过早反应次数, 降低冲动行为的水平(Pattij et al., 2007), 而定位注射D1受体激动剂SKF 38393则可以提高大鼠在5-CSRTT中的过早反应次数, 提高冲动行为的水平(Pezze, Dalley, &Robbins, 2007)。

NAc由核部(NAcC)和壳部(NAcS)组成, 二者接收不同脑区的神经信息, 其神经联系的模式和功能均不相同, 因而在冲动性中发挥着不同的作用。研究表明, NAcC受损增加5-CSRTT中过早反应的次数, 提高冲动行为水平(Christakou, Robbins,& Everitt, 2004), 且增加DDT中选择即刻小额奖赏的概率, 提高冲动决策的水平(Cardinal et al.,2001); 而NAcS受损则对冲动行为(Murphy et al.,2008)以及冲动决策(Pothuizen, Jongen-Relo,Feldon, & Yee, 2005)无显著影响。

在DA的影响下, NAcC和NAcS对冲动行为的调节具有拮抗作用。Besson等人(2010)根据在5-CSRTT中过早反应次数的多少, 将大鼠分为高、低冲动组, 之后在NAcC中定位注射D2/3受体拮抗剂nafadotride发现, 高冲动大鼠在5-CSRTT中的过早反应次数减少, 冲动行为的水平降低, 而在NAcS定位注射此药物则可以提高其作用; 安非他命增加大鼠在5-CSRTT中的过早反应次数, 提高冲动行为, NAcC受损强化了这种作用, 而NAcS损伤则弱化其作用(Murphy et al.,2008), 在NAcC中定位注射D2/3受体阻断剂依替必利(eticlopride)可以反转安非他命引起的较多过早反应的作用, 而在NAcS中则不具有这种作用(Pattij et al., 2007)。Moreno等人(2013)认为NAcC和NAcS的功能分离可能与两者的相互拮抗作用有关, 即在对冲动行为的调节中, NAcC具有抑制(inhibition)冲动的作用而NAcS则具有去抑制(disinhibition)的作用, 其中NAcS主要通过NAcC的中间多棘神经元的抑制作用而形成的去抑制作用。因此, 我们认为, 当NAcC中DA水平升高时可提高冲动行为水平, 当DA水平降低时则会降低冲动行为的水平, 而NAcS与NAcC具有相互拮抗的作用。

NAc中DA对冲动决策影响的研究相对较少,到目前为止, 文献检索中仅发现一篇相关研究,Winstanley等人(2005)发现, NAc定位注射6-羟多巴胺后DA的含量高于正常水平的70%-75%, 但是却对DDT中大鼠选择大额奖赏的概率没有影响。但是, 鉴于之后没有此相关研究的出现, NAc中DA对是否对冲动决策没有影响作用尚不足以给予定论。

3.2 多巴胺与其他神经递质系统交互作用对冲动性的影响

3.2.1 多巴胺与5-羟色胺系统

在冲动性的相关研究中, 5-HT系统是第一个引起人们关注的神经递质系统。整体而言, 当5-HT的水平升高时冲动性水平提高, 当5-HT的水平降低时则冲动性水平降低。如外周注射5-HT2A/2C受体激动剂DOI可以导致大鼠在5-CSRTT中过早反应的次数增多, 提高冲动行为水平(Koskinen et al., 2000); 外周注射5-HT重摄取抑制剂西酞普兰(citalopram)可以同时降低大鼠在5-CSRTT中的过早反应次数和DDT中选择大额奖赏的概率, 即降低冲动行为水平和冲动决策水平(Baarendse & Vanderschuren, 2012)。

DA系统与5-HT系统对冲动性的调节既相互独立又相互联系。二者的独立性主要表现为, 脑内DA系统和5-HT系统作为独立的神经递质系统均参与了冲动性的调节。在DDT中, 大鼠选择即刻小额奖赏时OFC中DA水平的升高, 而在mPFC中5-HT的含量也出现了升高的现象(Winstanley,Theobald, et al., 2006)。二者的相互作用表现为两个方面, 第一, 当外周注射5-HT2A/2C受体激动剂DOI时, 可以增加大鼠在5-CSRTT中过早反应的次数, 而当DOI与DA拮抗剂(多种药物)联合给药时, 则可以反转DOI提高冲动行为的作用(Koskinen & Sirvio, 2001); 第二, 外周注射安非他命可以提高大鼠在DDT中选择大额奖赏的概率, 而当安非他命与5-HT1A拮抗剂WAY 100635联合给药时却可增强此作用(Winstanley et al.,2005), 而这种作用却会因为5-HT系统的损伤而减弱, 尽管5-HT系统受损对冲动决策没有影响(Winstanley, Dalley, Theobald, & Robbins, 2003);外周注射安非他命可以增加大鼠在5-CSRTT中过早反应的次数, 当5-HT整体的水平降低时, 则可以减弱这种作用(Harrison et al., 1997)。

3.2.2 多巴胺与去甲肾上腺素系统

近来的研究发现, NE在冲动性的调节中也具有重要作用。研究表明, 脑内NE含量降低则持续注意能力降低, 冲动性水平提高(Milstein, Lehmann,Theobald, Dalley, & Robbins, 2007); 外周注射低剂量的NE重摄取抑制剂阿托莫西汀可以减少5-CSRTT中的过早反应次数, 降低DDT中冲动选择的概率(Robinson et al., 2008; Blondeau & Dellu-Hagedorn, 2007); 外周注射NE重摄取抑制剂脱甲丙咪嗪(desipramine)可以减少5-CSRTT中的过早反应次数, 而对DDT中大鼠选择大额奖赏的概率没有影响(Van Gaalen, Brueggeman, et al., 2006;Van Gaalen, Van Koten, et al., 2006)。

Gamo, Wang和Arnsten (2010)在猴子的实验中发现, 阿托莫西汀增强PFC认知功能, 而这种作用可以由SCH23390的影响而减弱, 进而认为DA与NE系统在PFC中存在着一定的交互作用。此外, Economidou, Theobald, Robbins, Everitt和Dalley (2012)研究发现, 在NAcS定位注射阿托莫西汀降低大鼠在5-CSRTT中的过早反应次数, 降低冲动行为的水平, 而在NAcC定位注射DA/NE的重摄取抑制剂哌甲酯则可提高其冲动行为水平,因而认为, 冲动行为可能会受NAcC和NAcS中DA和NE系统的调节, 且两个系统之间具有相反的作用。但是DA和NE系统的相反作用是否与NAc两个亚结构的拮抗作用有关目前尚不清楚。

3.2.3 多巴胺与胆碱能系统

乙酰胆碱(acetylcholine, Ach)是人们最早发现的神经递质, Ach受体在中枢和外周分布十分广泛, 可分为两大类：烟碱型受体(nicotinic receptor,N受体)、毒蕈碱型受体(muscarinic receptor, M受体), 二者在对冲动决策和冲动行为的调节中有着重要作用。

在冲动决策的研究中发现, 外周急性注射N受体激动剂尼古丁和M受体拮抗剂东莨菪碱能显著提高大鼠在DDT中选择小额奖赏的概率, 提高冲动决策水平, 而注射N受体拮抗剂和M受体激动剂对大鼠的冲动决策水平没有显著影响(Kolokotroni, Rodgers, & Harrison, 2011; Mendez,Gilbert, Bizon, & Setlow, 2012)。在冲动行为的研究中发现, 外周急性注射N受体激动剂尼古丁可以增加大鼠在5-CSRTT中的过早反应次数, 提高冲动行为的水平(Day et al., 2007; Semenova,Stolerman, & Markou, 2007)。

Ohmura等人(2012)认为N受体可以通过两条通路影响冲动决策, 一方面烟碱直接作用于mPFC中的N受体亚型α4β2, 使个体的冲动决策水平升高; 另一方面, 烟碱同时作用于腹侧被盖区DA能神经元上的α4β2, 促使DA的分泌进而影响冲动决策。此外, 田琳等人根据大鼠选择大额奖赏概率的大小将动物分为低冲动和高冲动大鼠, 采用氧化震颤素和SCH 23390联合给药方式,发现SCH 23390可以抑制氧化震颤素降低高冲动大鼠选择小额奖赏概率的作用, 且可以增强其提高低冲动大鼠选择大额奖赏概率的作用(待发表)。这一结果证明了DA与胆碱系统交互影响个体的冲动决策水平。

4 多巴胺对冲动性的影响与个体差异、种系、性别、环境线索等因素的关系

4.1 多巴胺对冲动性的影响与个体差异的关系

动物可以习得DDT和5-CSRTT任务, 冲动大鼠的行为会保持稳定, 且在反应时等其他指标中与非冲动大鼠无显著差异, 故研究者认为这部分个体具有先天冲动性(Dalley et al., 2008)。在DDT中, 不同个体对延迟大额奖赏和即刻小额奖赏的偏爱具有很大的差异性, 部分大鼠先天就偏爱即刻小额奖赏, 在5-CSRTT中, 冲动行为水平高的个体约占整体的10%, 且相对稳定。高冲动性与NAc以及PFC中的DA有关。研究发现, 高冲动大鼠NAc中D2/3受体的有效性降低(Dalley et al.,2007), NAcC中DA释放量减少(Diergaarde et al.,2008), 而OFC内DA含量升高(Winstanley et al.,2010)。

DA在对冲动性的调节中可能会受到DA基线水平的影响。中脑–边缘的DA系统参与了新颖刺激、成瘾药物等诱发的奖赏效应, 对个体的动机、记忆以及自我控制能力的影响通常呈现一种倒“U”型曲线, 即DA含量过高或者过低均会影响个体的认知活动(Floresco & Phillips, 2001)。Dalley和Roiser (2012)认为在对冲动性的调节中存在DA的倒“U”型曲线效应。在5-CSRTT中, 研究者根据大鼠过早反应的次数将动物分为高冲动大鼠和低冲动大鼠, 发现DA重摄取抑制剂GBR12909可以提高高冲动大鼠的冲动行为水平,且降低低冲动大鼠的冲动行为水平(Fernando et al., 2012)。

4.2 多巴胺对冲动性的影响与种系、年龄和性别的关系

不同种系大鼠的神经基础和行为表现存在着一定的差异, 研究表明, Wistar和Lister Hooded大鼠在5-CSRTT中的正确率要好于SD大鼠(Semenova et al., 2007); LEWS比F344大鼠在DDT中更偏爱即刻小额奖赏(Garcia-Lecumberri et al., 2011)。DA与不同的种系交互作用共同影响冲动性, 比如, 安非他命可以增加LEWS大鼠的冲动选择概率而对F344没有影响(Huskinson,Krebs,& Anderson, 2012)。

年龄和性别在冲动性的研究中也是重要的因素。在人类的DDT研究中, 年龄越小其折扣率会越高, 即冲动决策水平越高(Scheres et al., 2006);在动物的研究中, 青龄鼠比成年鼠在DDT中更加偏爱即刻小额奖赏, 决策中的冲动性水平更高(Adriani & Laviola, 2003; Doremus-Fitzwater, Barreto,& Spear, 2012), 在5-CSRTT中的过早反应次数更多, 冲动行为水平更高(Burton & Fletcher, 2012)。此外, 成年鼠中雌性对DA的敏感性要高于雄性,如在安非他命诱导的冲动性中, 雌性大鼠在5-CSRTT中的过早反应次数要多于雄性(Burton &Fletcher, 2012), 同时, 性别常与年龄一起交互影响冲动性, 且不同年龄和性别会对不同药物的敏感性也会有差异(Burton & Fletcher, 2012; Collins& Izenwasser, 2004)。

4.3 多巴胺对冲动性影响与环境线索的关系

冲动性不仅具有个体差异性且容易受到环境线索的影响。信号或者环境线索在动物的任务训练中具有重要的作用, 在DDT中, 如果在延迟时间之前呈现信号(灯亮), 可以形成非条件反射,易化大鼠的学习, 进而可以影响到大鼠的选择行为。研究发现, OFC对冲动决策的影响会受到环境线索以及冲动性先天水平等因素的调节, OFC损伤则提高有环境线索的低冲动大鼠的冲动性水平, 而降低无环境线索组的高冲动大鼠的冲动性水平(Zeeb, Floresco, & Winstanley, 2010)。此外,DA在冲动性中的作用也会受到环境线索的影响,如安非他命在有信号的条件下降低了冲动选择概率, 而在没有信号的条件下增加了冲动选择的概率(Cardinal, Robbins, & Everitt, 2000)。

5 小结与展望

DA在冲动性中的作用已得到了广泛而深入的研究, 全面认识和理解其作用机制, 对我们在临床上诊断和治疗与冲动性相关精神障碍十分有帮助。通过分析近年来DA与冲动性关系的研究,我们发现在调节冲动性的过程中, DA的作用机制十分复杂, 并且与多种因素相互作用共同发挥影响。DA可能会通过OFC、NAc等不同的脑区对冲动性的两个亚结构——冲动行为和冲动决策进行调节, 且可能会与脑内5-HT、NE等神经递质发生交互作用, 还可能会受到个体差异和环境因素影响。但是, 现阶段的研究仍然不成熟, 对于DA作用的脑区、个体差异性以及环境线索等这些相关因素也只是做出了初步的探讨, 许多问题仍未解决。

第一, 虽然学者们已经认同了冲动性的多维结构, 但是冲动性可以被划分为几个维度却众说纷纭, 二维结构、三维结构和四维结构的相继提出, 不仅证实了冲动性结构的复杂性, 也增加了冲动性研究难度。在冲动性的概念无法统一的情况下, DA在冲动性中发挥的作用也将无法明确。

第二, 研究者们普遍认为DA水平可以影响个体的冲动性水平, 如DA调节冲动性过程中存在倒“U”型曲线效应(Dalley& Roiser, 2012), 但是DA与冲动性水平之间具体的对应关系却未知。此外, DA有五种不同的受体亚型, 这五种受体亚型的激动剂和拮抗剂在调节冲动决策和冲动行为中的作用不同, 不同药物的作用位点和作用机制不同, 且许多药物对D2受体和D3受体的亲和性比较相似, 很难将其单独进行区分研究, 这就使得这方面的研究更加复杂。

第三, 近年来的研究发现, 影响冲动性的神经递质除了DA、5-HT和NE之外, 还有内源性大麻和谷氨酸等(Pattij & Vanderschuren, 2008), 这些神经递质不仅可以单独影响冲动性, 而且, 不同的神经递质之间也可能存在一些交互作用。同时, 当DA神经信息投射到不同的脑区时, 对冲动性的作用也是不一样的, 这也构成了冲动性不同亚结构的神经解剖学基础。此外, 个体差异性、环境线索以及冲动性基因表达的基础等也是不能忽略的问题(Simon, Gregory, Wood, & Moghaddam,2013)。因此, 我们认为在研究DA在冲动性调节中的作用机制时, 需要考虑各个因素而不能将DA单独的隔离出来讨论, 也只有全面的了解DA在冲动性中作用, 才能为临床上提供更为准确的理论和实验上的参考。

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