丘脑底核高频深部脑刺激治疗帕金森病的机制

潘琪 徐如祥 张旺明

丘脑底核高频深部脑刺激治疗帕金森病的机制

潘琪1徐如祥2张旺明3

深部脑刺激疗法已被广泛用于治疗多种功能性神经疾病。其中，丘脑底核高频深部脑刺激已成为帕金森病外科治疗的首选方法，可显著改善帕金森病患者的震颤、运动徐缓和肌强直三大症状。尽管该治疗方法有很好的疗效，但其作用机制目前尚未完全阐明。本文就其作用机制的研究进展作一综述。

帕金森病；深部脑刺激；丘脑底核

深部脑刺激(deep brain stimulation，DBS)是借助立体定向手术，将刺激电极植入患者脑深部特定神经核团，通过刺激发生器产生电脉冲，对核团进行慢性电刺激从而达到消除或改善患者症状的一种治疗方法[1]。目前，该治疗方法已被广泛用于治疗多种功能性神经疾病。其中，丘脑底核高频深部脑刺激(high-frequency deep brain stimulation of the subthalamic nucleus，STN-HFS)已成为晚期帕金森病(Parkinson’s disease，PD)外科治疗的首选方法，可显著改善PD患者的震颤、运动徐缓和肌强直三大症状[2]。然而尽管该治疗方法有很好的疗效，但其作用机制目前尚未完全阐明。本文就其作用机制的研究进展作一综述。

一、STN-HFS对STN的影响

1.体外研究：Beurrier等[3]利用大鼠离体脑片行膜片钳全细胞记录发现STN-HFS可显著抑制STN神经元的电活动，并且这种抑制可能是STN神经元内在电压门控电流被抑制的结果，而不是由突触传递的改变引起的，因为阻断γ-氨基丁酸和谷氨酸受体不能对这种抑制作用产生影响。另一个研究发现STN-HFS引起STN神经元复杂的电活动改变；STN-HFS导致大多数STN神经元发生去极化，放电频率增高，接着出现爆发性放电，约25 s后出现放电终止；而另一部分STN神经元表现抑制性突触后电位，放电频率下降。Lee等[4]也报道了STN-HFS引起的这种STN神经元两相反应，即放电频率先增高，接下来放电被抑制；且放电频率增高的程度与刺激频率相关，刺激结束后STN神经元被抑制的时间与刺激持续时间相关。这些发现支持STN-HFS抑制局部STN神经元可能是其治疗机制的假说。然而，也存在与以上发现不一致的研究结果。有报道STN-HFS既能引起部分STN神经元出现兴奋性突触后电位，放电频率增加，又能引起部分STN神经元出现抑制性突触后电位，放电频率减低；

且这些作用可以被γ-氨基丁酸和谷氨酸拮抗剂所阻断。Garcia等[5]报道STN-HFS抑制了STN神经元的自发性电活动，而诱发出爆发性峰电位，这种爆发性放电活动至少可持续60 min，且每个峰电位与刺激脉冲在时间上是连锁的。这提示STN-HFS可能引起STN神经元放电模式的改变。以上体外研究得到多个并不完全一致的结果，这可能是由于研究者选择的刺激参数不完全相同引起的。

2.体内研究：Benazzouz等[6]报道被麻醉的正常大鼠给予STN-HFS，STN神经元电活动被抑制，并且这种抑制在刺激停止后仍能持续30～90 s。接着，Tai等[7]又发现被麻醉的6-OHDA偏侧毁损模型大鼠或正常大鼠STN-HFS时，均出现大多数STN神经元被抑制的现象，而PD时STN的电活动是增强的。清醒运动行为下的PD模型大鼠STN-HFS时，STN神经元亦表现为被抑制；且单侧STN-HFS对对侧STN也有抑制作用[8]，这可能是临床上PD患者单侧DBS对两侧肢体症状都有治疗效果的原因。Meissner等[9]在清醒的灵长类PD模型上记录发现STN-HFS不但降低了STN神经元的放电频率还减少了STN神经元异常振荡活动，而STN神经元的异常振荡活动是PD电生理的显著改变之一[10]。PD时STN神经元的爆发放电增多[11]，Shi等[8]报道STN-HFS可减少STN神经元的爆发放电。在PD患者脑内记录亦发现，STN-HFS时，STN神经元放电活动被抑制，并且Welter等[12]报道STN神经元放电形式也发生了改变，但表现为从不规则放电转变为爆发样放电，与Shi的发现不完全一致，这可能是由于后者是在HFS停止后进行爆发放电分析的。生化研究方面，有报道长时程持续STN-HFS可引起STN神经元代谢活动降低[7]。STN-HFS引起正常大鼠同侧苍白球(globus pallidus，GP)和双侧黑质网状部(substantia nigra pars reticulata，SNr)细胞外谷氨酸水平升高，提示STN神经元或STN内谷氨酸能轴突被兴奋。有报道STN-HFS引起PD患者SNr内cGMP水平明显升高，提示谷氨酸能活动被增强。

二、STN-HFS对基底节的影响

1.SNr：早期在麻醉的正常大鼠或6-OHDA偏侧毁损PD大鼠模型上的研究报道给予STN-HFS，SNr内大多数神经元被抑制[6]。且数个局部核团的生化研究也支持该结果。持续2 h的STN-HFS可逆转6-OHDA偏侧毁损PD大鼠模型SNr细胞内增高的谷氨酸脱羧酶的67kDa同工酶(GAD67)，而GAD67是反映GABA能神经元电活动度的生化标志物之一。Tai等[7]也报道持续45 min的STN-HFS可引起SNr神经元代谢活动降低。但近期的一些研究得到了与以上发现并不完全一致的结果。Maurice等[13]报道被麻醉的正常大鼠STN-HFS低强度刺激时SNr神经元电活动下降，高强度刺激时电活动增高；且前者可能是SNr内GABA能传递被兴奋的结果，后者可能是底丘脑黑质谷氨酸能投射被兴奋的结果。Degos等[14]在被麻醉的药物诱导DA能衰竭大鼠上研究发现STN-HFS时，SNr内部分神经元表现为自发放电增多，部分表现为减少，但总体上放电频率是增高的，且SNr神经元的放电形式变得规则化。Shi等[15]报道在前肢使用不对称实验中，PD模型大鼠STN-HFS时，SNr内大多数神经元表现为抑制反应，而在跑台运动行为下时，SNr内表现为抑制或兴奋反应的神经元数目几乎相等，SNr的平均放电频率无明显改变。PD患者脑内记录获得结果也不完全一致。Galati等[16]报道有临床疗效的STN-HFS引起SNr放电频率显著增高，SNr神经元自发性放电表现为被高频刺激所驱动。而Maltete等[17]报道低频刺激(14 Hz)时，SNr的平均放电频率和放电形式无改变；高频刺激时，SNr平均放电频率出现降低且放电形式发生改变，SNr的电活动同样被STN-HFS所驱动。以上电生理研究结果之间的差异较大，可能与刺激参数、动物或人所处的行为状态不完全相同有关。在分析这些结果时加以比较、整合和归纳，才能得到较合理准确的结论。

2.GP：Benazzouz等[18]报道被麻醉的正常大鼠给予STNHFS，脚内核[即灵长类的苍白球内侧部(globus pallidus internus，GPi)]内80%的神经元放电活动被抑制，GP[即灵长类的苍白球外侧部(globus pallidus externus，Gpe)]内被记录的全部神经元被兴奋。在跑台运动行为下的PD模型大鼠STN-HFS时，GP内表现为抑制或兴奋性反应的神经元数目几乎相等，GP的平均放电频率无明显改变，GP的爆发放电出现减少[8]。清醒静止状态下的MPTP偏侧猴模型STN-HFS时，Gpi和Gpe的平均放电频率均增高并且放电形式表现为与高频刺激相同步的规则放电。功能影像研究上，有报道PD患者处于静止状态下，双侧STN-HFS提高了两侧苍白球的神经活动。

3.基底节的其他核团：STN-HFS可引起正常大鼠或GP毁损大鼠的多数黑质致密部(substantia nigra pars compacta，SNc)神经元放电频率升高。在跑台运动行为下的PD模型大鼠STN-HFS时，纹状体内多数神经元表现为反弹的兴奋性反应，平均放电频率无明显改变[8]。

三、STN-HFS对运动丘脑的影响

Benazzouz等[6]报道被麻醉的正常大鼠给予STN-HFS，腹外侧核内大多数(84%)神经元被兴奋，小部分(16%)电活动无改变。Xu等[19]报道清醒静止状态下的MPTP偏侧猴模型STN-HFS时，腹前核(ventralis anterior，VA)/腹外侧核嘴侧(ventralis lateralis pars oralis，VLo)被抑制，腹后外侧核嘴侧(ventralis lateralis posterior pars oralis，VPLo)被兴奋；VA/VLo的爆发放电活动减少，而VPLo无明显改变；VA、VLo和VPLo神经元放电变得更规则且振荡活动的功率分布从低频转向高频。这些发现说明STN-HFS提高了这些核团的电活动输出，改变了基底节丘脑神经网络内的神经元放电形式和节律，并且可能通过兴奋邻近的小脑丘脑纤维束而对小脑通路产生影响。功能影像研究方面，PD患者处于静止状态下，双侧STN-HFS提高了丘脑的神经活动。

四、STN-HFS对大脑皮层的影响

单脉冲刺激STN可在额叶皮层产生短潜伏期的诱发电位，并且提高了运动皮层的兴奋性。有研究学者报道STNHFS降低了PD患者皮层β节律(15～30 Hz)的异常振荡活动。被麻醉的正常或6-OHDA偏侧毁损模型大鼠STN-HFS时，皮质Ⅴ/Ⅵ层内神经元被记录到逆行的峰电位，出现频率约120 Hz的共振活动，且皮质的振荡活动被抑制；该发现提示STN-HFS诱发的皮层微环路的逆行共振性兴奋可能在对抗PD皮层过度同步的活动及振荡活动中起重要作用。功能影像研究上，STN-HFS提高了PD患者对侧肢体运动状态下刺激同侧的辅助运动区(supplementary motor area，SMA)、扣带回皮质和背外侧前额叶皮质的神经活动。PD患者处于静止状态下，双侧STN-HFS降低了两侧额、顶和颞叶皮层的神经活动。最近，Grafton等[20]报道PD患者在执行运动任务时，单侧STN-HFS提高了SMA、顶叶上部皮层和小脑的兴奋性；静止状态下，STN-HFS降低了SMA的过度活动；与正常人比较，STN-HFS降低了PD患者前额叶、颞叶和基底节环路与运动相关的过度活动。

五、STN-HFS对脑干核团的影响

目前这方面的研究相对较少。最近，有研究学者报道脚内核毁损大鼠的脚桥核内对STN-HFS产生反应的神经元百分比(75.0%)高于正常大鼠(39.7%)和黑质毁损大鼠(35.4%)，且正常、黑质毁损和脚内核毁损大鼠脚桥核内多数神经元的表现分别为被抑制、被抑制和被兴奋。功能影像上，PD患者处于静止状态下，双侧STN-HFS提高了中脑的神经活动，且左侧更明显。

六、HFS影响的可能神经成分

HFS通过影响刺激局部的何种神经成分起到治疗作用尚不清楚，但可能的成分包括：神经元胞体、树突、轴突或轴突末梢，甚至非神经元细胞。目前一些发现支持HFS很可能是通过影响局部粗的轴突起治疗作用的：(1)粗的轴突时值短，为30～200 μs，可以被脉冲宽度短的刺激所兴奋，而现在临床上有效的STN-HFS常用刺激脉冲宽度为60 μs[2]。(2)粗的轴突可被较低的电流密度兴奋，而HFS低强度刺激时即可对PD症状产生治疗效果。(3)粗的轴突不应期短(约2 ms)，能够传递HFS产生的高频神经冲动。

七、STN-DBS对黑质多巴胺能神经元的保护作用

最近有报道STN-HFS对PD黑质多巴胺能神经元可能有保护作用。Temel等[21]在6-OHDA双侧毁损PD模型大鼠上的研究发现，双侧STN-HFS治疗组黑质内多巴胺能神经元丧失较对照组减少。有研究学者在MPTP灵长类PD模型上的研究得出了相似的发现。一些临床研究也支持该假说。Visser-Vandewalle等[22]报道接受双侧STN-HFS治疗4年的PD患者临床症状无明显恶化，而PD的自然病程表现为症状的逐步加重。STN-HFS神经保护的机制可能是PD时STN谷氨酸能神经活动增强，对SNc内多巴胺能神经元产生兴奋性毒性作用，促进了SNc内多巴胺能神经元的凋亡；而STN-HFS可能通过抑制STN谷氨酸能输出，降低对SNc内多巴胺能神经元的兴奋性毒性，从而产生神经保护作用[2]。然而，也有与该假说不一致的报道。有学者在应用功能影像学方法研究发现接受双侧STN-HFS的晚期PD患者的多巴胺能神经机能仍然继续下降。然而该研究并没有设立标准药物治疗对照组，多巴胺能神经机能的下降不能完全说明STN-HFS没有神经保护作用；且受试者均为晚期患者，黑质内绝大多数多巴胺能神经元已经丧失，对于这类患者STN-HFS可能不能很好表现出其神经保护作用。

八、主要的STN-HFS机制假说

1.STN抑制假说：早期STN-HFS机制假说认为STNHFS通过抑制STN神经元，降低STN的神经活动输出来起到治疗效果的。该假说基于STN-HFS与STN毁损起到相似的临床治疗效果，并有多个研究发现STN-HFS抑制了STN神经元电活动[12-23]。而且STN抑制假说符合PD病理生理的经典“双通路”学说，降低的STN神经活动减少了对基底节输出核团GPi/SNr的兴奋，从而降低了GPi/SNr对运动丘脑的抑制，最终提高了运动丘脑对大脑运动皮层的兴奋作用，改善PD患者的运动症状。但后续的较多研究并不完全支持该假说。

2.STN输出兴奋假说：STN输出兴奋假说认为STN-HFS兴奋了STN的神经冲动输出。清醒静止状态下的MPTP偏侧猴模型STN-HFS时，GPi的平均放电频率增高并且放电形式表现为与高频刺激相同步的规则放电。Galati等[16]报道有临床疗效的STN-HFS引起SNr放电频率显著增高，SNr神经元自发性放电表现为被高频刺激所驱动。McIntyre等[24]通过计算机模型分析得出HFS引起神经元胞体固有放电的抑制，而神经元轴突产生与刺激频率一致的神经冲动发放。数个神经生化和功能影像学研究也支持该假说[25]。

3.STN传入神经元逆行兴奋假说：STN传入神经元逆行兴奋假说认为STN-HFS对STN传入神经元产生逆行兴奋作用。电刺激神经核团可能会兴奋其传入神经纤维，产生逆行传播的峰电位，从而兴奋其传入神经元。STN接受大量运动皮层的传入神经纤维，STN-HFS时，运动皮层神经元被记录到逆行的峰电位并出现共振活动。Ammari等[26]在脑片上的研究也发现STN-HFS可诱发GPe内部分神经元出现逆行的峰电位。

4.神经活动导入假说：神经活动导入假说认为STN-HFS通过向STN导入HFS驱动的电活动，该电活动在脑内扩布，对PD脑内多个核团的病理性放电形式进行调节，从而起到治疗作用[26]。该假说对前述第2和第3个假说进行了综合，并强调STN-HFS对整个神经网络放电形式的影响，而不仅仅是对脑内一个或某几个核团的兴奋或抑制。STN是基底节的重要核团，与脑内其他区域有广泛的纤维联系，并且其周边亦有密集的神经纤维通过，HFS产生的电活动可以通过这些纤维在脑内得到广泛的扩布。扩布的方式包括顺行的和逆行的兴奋。如前所述数个研究报道了STN-HFS通过顺行的或逆行的兴奋分别改变了STN的传出或传入神经元的放电形式[27]。STN-HFS还可能通过兴奋邻近的神经纤维将电活动扩布，这些纤维包括黑质纹状体[13]、苍白球丘脑[28]和小脑丘脑纤维[19]。STN-HFS产生的新放电活动通过上述途径扩布到神经网络中，对PD异常放电形式进行调节，产生疗效。然而，目前仍不清楚的是STN-HFS具体是通过影响哪些核团及神经环路和何种异常放电而起到治疗作用的。

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The research progress of the mechanisms of the high-frequency deep brain stimulation of subthalamic nuclei in Parkinson's disease

Pan Qi1,Xu Ruxiang2,Zhang Wangming3.
1Department of Neurosurgery,the Affiliated Hospital of Hainan Medical College,Haikou 570102, China;2Institute o f Neuroscience of Beijing Military Region,Beijing 100700 Ch ina;3Department of Neurosurgery,Zhujiang Hospital,Southern Medical University,Guangzhou 510282,China

Xu Ruxiang,Email:zjxuruxiang@163.com

Deep brain stimulation has been widely used in the treatment of a variety of functional neurological diseases.Among them,the high-frequency deep brain stimulation of subthalamic nuclei,which can significantly improve tremor,bradykinesia,and rigidity in patients with Parkinson's disease,has become the preferred method of surgical treatment for Parkinson's disease. Although the treatment is effective,but its mechanisms have not been fully elucidated.In this review, we summarized the mechanisms of action of the high-frequency deep brain stimulation of subthalamic nuclei.

Parkinson’s disease;Deep brain stimulation;Subthalamic nuclei

2015-02-15)

(本文编辑：张丽)

DOI∶10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2015.04.012

国家自然科学基金面上项目(30872662)；海南医学院创新创业训练计划项目(HYCX2014024)

570102海口，海南医学院附属医院神经外科1；100700北京，北京军区神经外科研究所2；510282广州，南方医科大学珠江医院神经外科3；

徐如祥，Email∶zjxuruxiang@163.com

潘琪,徐如祥,张旺明.丘脑底核高频深部脑刺激治疗帕金森病的机制研究进展[J/CD].中华神经创伤外科电子杂志, 2015,1(4)∶241-244.