神经超兴奋性与阿尔茨海默病

张茂营 贾伟强 马全红 徐如祥

·专题笔谈·

神经超兴奋性与阿尔茨海默病

张茂营1贾伟强2马全红3徐如祥2

阿尔茨海默病(AD)是一种常见的神经系统疾病，其病因和发病机制尚无满意阐述，治疗上也因存在许多瓶颈而无肯定有效的措施。近年来，研究发现在AD患者及动物模型脑内表现出更高的癫痫发生率或异常的脑电节律，这种异常神经网络活动与AD认知损害密切相关。近些年来研究发现AD转基因小鼠脑内异常神经网络活动是导致突触功能受损、认知功能损害以及行为异常的上游机制，抗癫痫药物(左乙拉西坦)通过调控钠离子电压门控通道能抑制AD转基因模型鼠脑内这种异常的神经网络活动，恢复异常的突触功能，改善其认知能力。抗癫痫药对AD治疗的有效性引起广泛关注。本文就神经超兴奋性与AD的关系及其治疗进展作一综述。

阿尔茨海默病；神经超兴奋性；抗癫痫药

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是以β淀粉样沉淀(β-amyloid，Aβ)和Tau蛋白过磷酸化形成的神经纤维缠结(Neurofibullar tangels，NFTs)为主要病理特征的神经退行性疾病。不断沉积的Aβ和Tau蛋白磷酸化，诱发脑内慢性神经炎症损伤、突触和神经元丢失和进行性的认知障碍和记忆损害[1]。过去认为针对Aβ和Tau蛋白磷酸化的治疗是治疗AD的主要策略，但是目前仍缺乏有效的特异性治疗方法。近年来AD脑内异常的神经网络活动越来越受到关注。研究人员发现AD患者患癫痫的风险增加5-10倍[2-4]，AD模型鼠脑内存在大量异常兴奋的神经网络活动中或者癫痫样改变[5-9]。使用抗癫痫药物左乙拉西坦能有显著抑制AD模型鼠脑内异常神经网络活动，恢复突触的可塑性，改善认知功能[10-11]。异常神经网络活动被认为是导致AD病理和认知障碍的一个新的机制[3]。本文就神经超兴奋与AD的关系、可能的作用机制及其治疗进展作一综述。

一、神经超兴奋性影响阿尔茨海默病的作用机制

1.Aβ大量沉积导致神经超兴奋性：目前普遍认同具有神经毒性的Aβ在脑实质内大量沉积是AD主要致病因素[12]。Aβ来源于β淀粉样前体蛋白(APP)。APP广泛存在于体内各类组织中，特别是在脑组织中。正常生理条件下，大部分APP经过α-分泌酶裂解为可溶性的β-APP，再经过γ-分泌酶剪切裂解成P3。在AD中，APP在N端位点经过β-分泌酶异常剪切产生可溶性的APPS-β和能贯穿膜成分的C末端片段(CTFs)，CTFs在γ-分泌酶的裂解下产生大量的Aβ40和Aβ 42，促进Aβ的聚集而致病[13]。文献报道病理性Aβ参与调控脑内神经网络活动和突触传递活动[5]。大量的Aβ沉积损害脑内兴奋性突触之间的突触传递和损害胆碱能神经元的突触可塑性[14]，异常调控神经网络水平，诱发癫痫样脑电活动和癫痫，直接、间接地重塑海马神经传递功能，导致认知功能障碍[5]。

AD脑内异常的神经超兴奋性现象产生可能与以下几种情况有关：(1)海马代偿性生成一系列抑制性中间神经元干扰正常的神网络活动；(2)异常神经超兴奋性神经活动诱发的代偿性抑制性中间神经元在抑制神经超兴奋性的同时，也严重干扰正常的神经信息传递和突触功能，导致的认知障碍[15]。(3)电压门控钠离子通道耗竭、载脂蛋白E4片段的神经毒性以及Enk基因表达水平的升高也与神经超兴奋性有关[16-17]。(4)谷氨酸受体(如GLT1)的损害，导致对谷氨酸的清除减少，刺激神经传导通路，引起神经超兴奋性，加重认知损害[16-17]。(5)一些钙调控蛋白(钙结合蛋白)[18]和神经活动调控蛋白(Fos、Arc)[19-20]的异常也可能是引起异常神经网络活动的因素。(6)具有兴奋毒性的花生四烯酸、喹啉酸异常生成增多也参与调节异常的神经网络活动[16-17]。(7)此外，异常的神经活动也进一步诱发神经毒性Aβ的生成，大量生成的Aβ使神经活动进一步异常，如此恶性循环，促进AD病理进行性进展，严重损害记忆认知功能[21]。但是Aβ影响脑内神经网络活动的确切机制仍然缺乏有效的认识，并且Aβ引起的异常神经网络活动与异常的神经网络活动进一步刺激Aβ的生成二者之间存在的关系也有待于进一步研究。

2.APP基因，早老素1基因和早老素2基因：淀粉样前体蛋白(APP)基因位于21号染色体即21q21.1-21.3，是最早被发现的与AD相关的突变基因，呈常染色体显性遗传，与家族性早发型AD有密切的关系。在病理条件下，APP主要经β-分泌酶和γ-分泌酶顺序剪切，产生大量神经毒性的Aβ，导致AD[22]。

早老素1(Presenilins 1，PS-1)基因定位于14号染色体即14q24.3，PS-2基因位于1号染色体上即14q31-32，大部分分布于与脑内皮层和海马，正常生理情况下，对于神经元的发生和存活起重要作用。突变的PS-1和PS-2基因促进神经纤维缠结和Aβ聚集，诱发氧自由基产生和诱发细胞凋亡，加重AD的病理。70%～80%的家族性早发型AD是由PS-1和PS-2基因突变导致的。

现已发现编码hAPP的基因上的23个突变，PS-1的基因上的174个突变和PS-2的基因上的14个突变都能引起家族性早发型AD[23]。脑内异常神经网络节律在家族性早发型AD发生率更高，异常神经网络活动更明显，发生强直痉挛性癫痫的可能性更大，更常见。而迟发型的AD，相比未痴呆的同龄相比，虽然癫痫发生率明显升高，但是很少强直痉挛性癫痫，仅仅约有5%～20%的AD患者受此影响[24]。文献报道出现癫痫症状的家族性早发型AD患者，56%的人有APP基因突变；并且超过30个PS1基因突变与癫痫的发生相关[25]；小于40岁家族性早发型AD患者，大约83%人发生过癫痫[26]。由此可见，癫痫活动在AD患者中发生率很高，并且携带有APP，PS1和PS2等位基因突变的AD患者，特别是家族性早发型AD患者更容易发生癫痫，发生全身痉挛性癫痫的比例更大。其致病的机制很可能是这些基因的突变体通过改变γ-分泌酶活性，改变Aβ42/Aβ40的比例，增加Aβ 42生成和聚集，加重AD的病理。Aβ42的增多，增强谷氨酰氨突触神经元的兴奋节律，造成兴奋性突触传递紊乱，引发癫痫活动[27]。但具体的机制，还有待于进一步研究。

3.载脂蛋白ε4(ApoEε4)基因：载脂蛋白基因是目前已知导致散发型AD的最重要的危险基因之一，尽管其潜在的机制仍然需要进一步阐明，但是研究显示，位于19号染色体长臂即19q13.2的载脂蛋白ε4基因，通过参与调节Aβ生成途径或者非Aβ途径，在AD的病理发展中发挥着重要作用[28]。散发型AD患者在疾病的早期就存在明显异常的癫痫样脑电活动，这种异常的脑电活动与载脂蛋白ε4基因有显著关联[3]。载脂蛋白ε4基因诱发的异常神经超兴奋性与Aβ的神经毒性、Aβ诱发的神经超兴奋性的损害作用一起共同致力于AD的病理进展。载脂蛋白ε4在疾病发展的任何阶段均异常调控着脑内的神经网络活动。研究发现，相比未携带载脂蛋白ε4基因的人，遗传携带载脂蛋白ε4基因的人群，在出现痴呆症状之前，通过EEG监测，发现脑内存在癫痫样的脑电活动和异常高尖的脑电波[29]；在早发型AD患者的直系亲属中，在EEG脑电检测中，同样发现了这种现象[30]。这些研究结果说明：(1)载脂蛋白ε4是导致AD的易感危险基因；(2)在携带有载脂蛋白ε4的人群中，在出现痴呆之前，载脂蛋白ε4异常调控着神经网络活动，脑内存在癫痫样的脑电活动和异常高尖的脑电波；(3)载脂蛋白ε4诱发的异常异常神经网络活动，可能是导致AD病理进行性进展的一个重要危险因素。

AD是多种病因互相影响，互相作用导致的神经退行性疾病，除了以上几种情况，还包括Tau蛋白基因突变、α2巨球蛋白基因突变、炎性反应、神经元钙超载、细胞凋亡、谷氨酸兴奋性毒性、糖代谢/脂质代谢异常、自由基和氧化应激损伤等，这些在AD的病理中发挥着重要的作用，但是他们与AD脑内神经网络异常兴奋性的相关关系，还不明确，有待于进一步研究与探索。

二、抗癫痫疗法在防治阿尔茨海默病的作用

AD的致病机制复杂，目前临床一线抗AD药物仅有胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体抑制剂两类，至今只有5个药物被批准上市。这些药物都是对症治疗，治疗效果不理想，并且长期服用毒副作用大，价格昂贵，停药后容易复发，并不能逆转或根治AD，使得AD的治疗一直处于停滞不全的地步。虽然目前在临床试验中很多用于AD治疗的药物主要目标是减少Aβ的水平，但是这些药物的长期有效性和安全性仍然没有得到有效的验证。

随着社会老龄化的不断深入，AD将给人类社会带来越来越承重的负担，寻找有效的AD防治手段显得非常迫切。近些年来，随着AD脑内异常的神经网络活动不断地得到认识和研究，有效抑制或者预防脑内异常节律的神经电活动，能有效改善因Aβ导致的认知功能障碍，这种治疗策略将为目前束手无策的AD治疗提供一种可供选择的补偿性治疗方法，给AD患者带来新的希望。关键的问题是，目前获得批准能运用于临床上的这些抗癫痫药物，是否都能有效阻止或者缓解Aβ诱导的神经网络异常兴奋性，改善AD记忆功能的作用。

1.基础研究：Sanchez等人[10]发现，新型抗癫痫药物左乙拉西坦能显著抑制hAPPJ20转基因小鼠脑内神经网络异常兴奋性，改善转基因小鼠的学习与记忆。Koh等人[32-33]发现，左乙拉西坦、丙戊酸钠还可以降低老龄大鼠海马的神经网络异常兴奋性并改善其认知功能。同样的，我们的研究团队发现，老牌抗癫痫药物拉莫三嗪也显著减少APP/PS1转基因小鼠脑内神经网络异常兴奋性，且还能有效抑制AD相关病理，恢复突触可塑性，改善认知能力。然而，另一些抗癫痫药物对AD神经网络兴奋性异常和认知功能改善无明显作用，甚至会加重这些改变。抗癫痫药物加巴喷丁、乙琥胺及氨己烯酸并不能减少hAPPJ20转基因小鼠脑内皮层、海马的神经网络异常兴奋性，也未能改善学习与记忆[10]；在APP/PS1转基因模型小鼠中，抗癫痫药物苯妥英钠会促进其脑内异常的神经网络活动形成[9]；而苯妥英钠、普瑞巴林却恶化hAPPJ20转基因小鼠脑内神经网络异常兴奋性，加重认知损害[10][16]。

2.临床研究：Vossel等人[31]回顾性研究左乙拉西坦、拉莫三嗪对AD患者的影响，发现能有效抑制癫痫样神经网络活动，改善认知功能，抑制AD疾病进展，并且患者在合理的治疗剂量下显示了良好的耐受性。Bakker等人[33]对轻度认知障碍的患者研究发现，左乙拉西坦能显著抑制轻度认知障碍患者海马的神经网络兴奋性异常，显著改善患者的认知能力。与此相反的是，另一些抗癫痫药物如钠离子通道抑制剂苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥以及苯二氮卓类抗癫痫药物加重AD脑内神经网络异常兴奋性并且导致认知功能进行性下降[34-35]。此外，抗癫痫药物丙戊酸钠，虽然在转基因动物模型上研究发现具有良好认知改善作用和有效抑制脑内神经网络异常兴奋性的作用[32-33]，但是临床上给以AD患者服用此药物后，患者脑组织呈现了一个加快的退化萎缩现象。同时对AD患者进行老年简易智力状态检查时发现，运用丙戊酸钠治疗组的AD患者比安慰剂组AD患者得分反而更低[36-37]。

这些研究说明AD脑内存在神经网络异常兴奋性，部分抗癫痫药物能减少脑内神经网络异常兴奋性，改善认知功能，但并不是所有抗癫痫药物均能抑制神经网络异常兴奋性，部分甚至还能加重神经网络异常兴奋性，使认知功能恶化。抗癫痫药物能否有效抑制AD脑内异常的神经超兴奋性现象，能否对AD患者认知有改善作用，取决于Aβ诱发产生异常神经电活动的确切机制，而目前这种确切机制仍然还不明确，对于抗癫痫药物在AD患者的临床运用，还有很长的路去探索。

三、总结与展望

目前有很多证据表明AD脑内相关的异常癫痫样脑电活动在出现认知障碍之前已经存在[27]。而部分脑内存在神经超兴奋性的AD患者，并不会出现明显的癫痫样症状，这些AD患者脑内异常的神经网络活动，往往会被忽略掉，这种毫无征兆的异常神经网络活动，促进Aβ的沉积；Aβ沉积进一步抑制神经突触兴奋性传递以及突触的可塑性，加剧异常的神经网络兴奋性。异常神经网络活动与Aβ之间的互相影响，互相促进，恶性循环，导致Aβ聚集增多，诱导神经炎症、氧化应激损伤、细胞凋亡、加剧神经元的死亡，导致进行性的认知功能障碍[3][21]。脑内这种异常的神经网络活动是可以得到有效控制的[10][27][38-40]。因此，如果能做到早期发现，早期诊断，就能更好地合理使用一些有效的抗癫痫药物合理地抑制脑内异常的神经电活动，有效地控制AD的进行性进展。

迄今为止，左乙拉西坦、拉莫三嗪两种抗癫痫药物，不论在动物模型上(拉莫三嗪的实验结果正在投稿中)以及临床试验上，都验证了能有效抑制脑内异常的神经超兴奋性，改善认知功能，有效延缓AD病理进程。并且，这些抗癫痫药物除了抑制异常的神经网络兴奋性外，可能还涉及其他重要的分子机制，包括抑制HDAC[41]、炎性反应[42-45]、神经元钙超载[46-48]、细胞凋亡[49]以及谷氨酸兴奋性毒性[10][31][44]等神经保护作用。也就是说，抗癫痫药物在AD的治疗中极有可能是一种多靶向、多靶点治疗的药物。对于有携带有异常神经网络活动易感基因的患者，可以适当使用左乙拉西坦、拉莫三嗪等有效的抗癫痫药物预防，减缓AD疾病进展。深入探索抗癫痫药物对AD的疗效及其机制，有助于开发AD药物的新靶点，为AD患者带来福音。

[1]Selkoe DJ.Alzheimer's disease results from the cerebral accumulation and cytotoxicity of amyloid beta-protein[J].Journal ofAlzheimer's disease,2001,3(1)∶75-80.

[2]Amatniek JC,Hauser WA,DelCastillo-Castaneda C,et al. Incidence and predictors of seizures in patients with Alzheimer's disease[J].Epilepsia,2006,47(5)∶867-872.

[3]Palop JJ,Mucke L.Epilepsy and cognitive impairments in Alzheimer disease[J].Archives of neurology.2009,66(4)∶435-440.

[4]Harris JA,Devidze N,Verret L,et al.Transsynaptic progression of amyloid-beta-induced neuronal dysfunction within the entorhinal-hippocampal network[J].Neuron,2010,68(3)∶428-441.

[5]Minkeviciene R,Rheims S,Dobszay MB,et al.Amyloid beta-induced neuronal hyperexcitability triggers progressive epilepsy[J].The Journal of Neuroscience,2009,29(11)∶3453-3462.

[6]Roberson ED,Halabisky B,Yoo JW,et al.Amyloid-beta/Fyninduced synaptic,network,and cognitive impairments depend on tau levels in multiple mouse models of Alzheimer's disease [J].The Journal of Neuroscience,2011,31(2)∶700-711.

[7]Palop JJ,Chin J,Roberson ED,et al.Aberrant excitatory neuronal activity and compensatory remodeling of inhibitory hippocampal circuits in mouse models of Alzheimer's disease [J].Neuron,2007,55(5)∶697-711.

[8]Vogt DL,Thomas D,Galvan V,et al.Abnormal neuronal networks and seizure susceptibility in mice overexpressing the APP intracellular domain[J].Neurobiology of aging,2011,32 (9)∶1725-1729.

[9]Ziyatdinova S,Gurevicius K,Kutchiashvili N,et al. Spontaneous epileptiform discharges in a mouse model of Alzheimer's disease are suppressed by antiepileptic drugs that block sodium channels[J].Epilepsy research,2011,94(1-2)∶75-85.

[10]Sanchez PE,Zhu L,Verret L,et al.Levetiracetam suppresses neuronal network dysfunction and reverses synaptic and cognitive deficits in an Alzheimer’s disease model[J].Proc NatlAcad Sci USA,2012,109(42)∶2895-2903.

[11]Cumbo E,Ligori LD.Levetiracetam,lamotrigine,and phenobarbital in patients withepileptic seizures and Alzheimer’s disease[J].Epilepsy Behav,2010,17(4)∶461-466.

[12]Huang Y,Mucke L.Alzheimer mechaisms and therapeutic strategies[J].Cell,2012,148(6)∶1204-1222.

[13]Cai H,Wang D,McCarthy H,et al.BACE1 is the major beta-secretase for generation of Abeta peptides by neurons[J]. Nat Neurosci,2001,4(3)∶233-234.

[14]Hsieh H,Boehm J,Sato C,et al.AMPAR removal underlies Abeta-induced synaptic depression and dendritic spine loss[J]. Neuron,2006,52(5)∶831-843.

[15]Palop J.J,Chin J,Mucke L.A network dysfunction perspective on neurodegenerative diseases[J].Nature,2006,443(7113)∶768-773.

[16]Verret L,Mann EO,Hang GB,et al.Inhibitory interneuron de ficit links altered networkactivity and cognitive dysfunction in Alzheimer model[J].Cell,2012,149(3)∶708-721.

[17]Meilandt WJ,Yu GQ,Chin J,et al.Enkephalin elevations contribute to neuronal and behavioral impairments in a transgenic mouse model of Alzheimer’s disease[J].J.Neurosci,28(19)∶5007-5017.

[18]Palop JJ,Jones B,Kekonius L,et al.Neuronal depletion of calcium-dependent proteins in the dentate gyrus is tightly linked to Alzheimer's disease-related cognitive deficits[J].Proc NatlAcad Sci U S A,2003,100(16)∶9572-9577.

[19]Palop JJ,Chin J,Bien Ly N,et al.Vulnerability of dentate granule cells to disruption of Arc expressionin human amyloid precursor protein transgenic mice[J].J Neurosci,2005,25(42)∶9686-9693.

[20]Chin J,Palop JJ,Puoliväli J,et al.Fyn kinase induces synaptic and cognitive impairments in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease[J].J Neurosci,2005,25(42)∶9694-9703.

[21]Bero AW,Yan P,Roh JH,et al.Neuronal activity regulates the regional vulnerability to amyloid deposition[J].Nat Neurosci, 2011,14(6)∶750-756.

[22]Hong Qing,Guiqiong He,PhilipT.T.Ly,et al.Valproic acid inhibits Aβ production,neuritic plaque formation,and behavioral deifcits in Alzheimer’s disease mouse models[J].J.Exp. Med,2008,205(12)∶2781-2789.

[23]The Alzheimer disease and frontotemporal dementia mutation database.Flanders Interuniversity Institute for Biotechnology Department of Molecular Genetics Web site;2008.

[24]Amatniek JC,Hauser WA,Delcastillo-Castaneda C,et al. Incidence and predictors of seizures in patients with Alzheimer’s disease[J].Epilepsia,2006,47(5)∶867-872.

[25]Larner AJ,Doran M.Clinical phenotypic heterogeneity of Alzheimer's disease associated with mutations of the presenilin-1 gene[J].J Neurol,2006,253(2)∶139-158.

[26]Snider BJ,Norton J,Coats MA,et al.Novel presenilin 1 mutation(S170F)causing Alzheimer disease with Lewy bodies in the third decade of life[J].Arch Neurol,2005,62(12)∶1821-1830.

[27]Palop JJ,Mucke L.Amyloid-β Induced Neuronal Dysfunction in Alzheimer’s Disease∶From Synapses toward Neural Networks[J].Nat Neurosci,2010,13(7)∶812-818.

[28]Mahley RW,Weisgraber KH,Huang Y.Apolipoprotein E4∶a causative factor and therapeutic target in neuropathology, including Alzheimer's disease[J].Proc Natl Acad Sci U S A, 2006,103(15)∶5644-5651.

[29]Ponomareva NV,Korovaitseva GI,Rogaev EI.EEG alterations in non-demented individuals related to apolipoprotein E genotype and to risk of Alzheimer disease[J].Neurobiol Aging, 2008,29(6)∶819-827.

[30]Ponomareva NV,Selesneva ND,Jarikov GA.EEG alterations in subjects at high familial risk for Alzheimer's disease. Neuropsychobiology,2003,48(3)∶152-159.

[31]Vossel KA,Beagle AJ,Rabinovici GD,et al.Seizures and Epileptiform Activity in the Early Stages of Alzheimer Disease [J].JAMANeurol,2013,70(9)∶1158-1566.

[32]Koh MT,Haberman RP,Foti S,et al.Treatment strategies targeting excess hippocampal activity benefit aged rats with cognitive impairment[J].Neuropsychopharmacology,2010,35(4)∶1016-1025.

[33]Bakker A,Krauss GL,Albert MS,et al.Reduction of hippocampal hyperactivity improves cognition in amnestic mild cognitive impairment[J].Neuron,2012,74(3)∶467-474.

[34]Cumbo E,Ligori LD.Levetiracetam,lamotrigine,and phenobarbital in patients withepileptic seizures and Alzheimer’s disease[J].Epilepsy Behav,2010,17(4)∶461-466.

[35]Mendez M,Lim G.Seizures in elderly patients with dementia∶epidemiology and management[J].Drugs Aging,2003,20(11)∶791-803.

[36]Fleisher AS,Truran D,Mai JT,et al.Alzheimer’s Disease Cooperative Study.Chronic divalproex sodium use and brain atrophy in Alzheimer disease[J].Neurology,2011,77(13)∶1263-1271.

[37]Tariot PN,Schneider LS,Cummings J,et al.Alzheimer’s Disease Cooperative Study Group.Chronic divalproex sodium to attenuate agitation and clinical progression of Alzheimer disease[J].Arch Gen Psychiatry,2011,68(8)∶853-861.

[38]Irizarry MC,Jin S,He F,et al.Incidence of new-onset seizures in mild to moderate Alzheimer disease[J].Arch Neurol,2012, 69(3)∶368-372.

[39]Bakker A,Krauss GL,Albert MS,et al.Reduction of hippocampal hyperactivity improves cognition in amnestic mild cognitive impairment[J].Neuron,2012,74(3)∶467-474.

[40]Meehan AL,Yang X,McAdams BD,et al.A new mechanism for antiepileptic drug action∶vesicular entry may mediate the effects of levetiracetam[J].J Neurophysiol,2011,106(3)∶1227-1239.

[41]Shi JQ,Wang BR,Tian YY,et al.Antiepileptics topiramate and levetiracetam alleviate behavioral deficits and reduce neuropathology in APPswe/PS1dE9 transgenic mice[J].CNS Neurosci Ther,2013,19(11)∶871-881.

[42]Cardinale JP,Sriramula S,Pariaut R,et al.HDAC inhibition attenuates inflammatory,hypertrophic,and hypertensive responses in spontaneously hypertensive rats[J].Hypertension, 2010,56(3)∶437-444.

[43]Kochanek AR,Fukudome EY,Li Y,et al.Histone deacetylase inhibitor treatment attenuates MAP kinase pathway activation and pulmonary inflammation following hemorrhagic shock in a rodent model[J].J Surg Res 2011,176(1)∶185-194.

[44]Kim HJ,Rowe M,Ren M,et al.Histone deacetylase inhibitors exhibit anti-inflammatory and neuroprotective effects in a rat permanent ischemic model of stroke∶Multiple mechanisms of action[J].J Pharmacol Exp Ther,2007,321(3)∶892-901.

[45]Suh HS,Choi S,Khattar P,et al.Histone deacetylase inhibitors suppress the expression of inflammatory and innate immune response genes in human microglia and astrocytes[J].J Neuroimmune Pharmacol,2010,5(4)∶521-532.

[46]Mark RJ,Ashford JW,Goodman Y,et al.Anticonvulsants attenuate amyloid beta-peptide neurotoxicity,Ca2+deregulation,and cytoskeletalpathology[J].Neurobiol Aging,1995,16 (2)∶187-198.

[47]Angehagen M,Margineanu DG,Ben-Menachem E,et al. Levetiracetam reduces caffeine-induced Ca2+transients and epileptiform potentials in hippocampal neurons[J].Neuroreport,2003,14(3)∶471-475.

[48]Pisani A,Bonsi P,Martella G,et al.Intracellular calcium increase in epileptiform activity∶Modulation by levetiracetam and lamotrigine[J].Epilepsia,2004,45(7)∶719-728.

[49]Chen PS,Wang CC,Bortner CD,et al.Valproic acid and other histone deacetylase inhibitors induce microglial apoptosis and attenuate lipopolysaccharide induced dopaminergic neurotoxicity[J].Neuroscience,2007,149(1)∶203-212.

Neural network hyperactivity in Alzheimer’s disease

Zhang Maoying1,Jia Weiqiang2,Ma Quanhong3,Xu Ruxian g2.
1Department of Neurosurgery,T he First A ffiliated Hospital of Jinan University, Guangzhou 510630,China;2Affiliated Bayi Brain Hospital,T he Military General Hospital of Beijing PLA,Beijing 100700,Ch ina;3Institute o f Neuroscience,S ooch ow University,Suzh ou 215021,China Corresponding author,Xu Ruxiang.zjxuruxiang@163.com

Alzheimer’s Disease(AD)is a common neurological disease,whose specific pathogenesis is still unclear.There are still no effective treatments to prevent,halt,or reverse Alzheimer’s disease.AD patients have an increase dincidence of epileptic seizures.Hyperexcitability has also been observed in various AD transgenic mice.Such aberrant network activity is closely related to cognitive deficits and the pathogenesis of AD.Recent studies suggest that the aberrant network activity is upstream and contributes causally to synaptic,cognitive,and behavioral dysfunctions in AD transgenic mice.Blocking the network hyperactivity with LEV,an antiepileptic drugs(AEDs),which inhibits voltage-dependent sodium channels,reversed synaptic dysfunction and cognitive deficits in hAPP mice.These studies have been paid great attention,especially the potential application of AEDs, in AD therapy.This Review highlights the relationship between the aberrant network activity and AD in AD research,and raises major unresolved issues,especially the potential application of AEDs,in AD therapy.

Alzheimer disease;Network hyperactivity;Anticonvulsants

2015-04-08)

(本文编辑：杨艺)

DOI∶10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2015.04.010

国家自然基金项目(81500915，BWS11J002)；广东省自然科学基金-博士启动项目(408203555024)；暨南大学科研培育与创新基金研究项目(21615336)

510630广州，暨南大学附属第一医院神经外科1；100700北京，北京军区总医院神经外科研究2；215021苏州，苏州大学神经科学研究所3

徐如祥，Email∶xuruxiangbrain@163.com

张茂营,贾伟强,马全红,等.神经超兴奋性与阿尔茨海默病[J/CD].中华神经创伤外科电子杂志,2015,1(4)∶232-236.