乙型肝炎母婴阻断治疗现状及进展

韩白乙拉，魏冬梅，包十梅

（内蒙古自治区通辽市传染病医院，内蒙古通辽028000）

乙型肝炎母婴阻断治疗现状及进展

韩白乙拉，魏冬梅，包十梅

（内蒙古自治区通辽市传染病医院，内蒙古通辽028000）

母婴传播是乙型肝炎病毒最主要的传播途径之一，目前阻断乙型肝炎病毒母婴传播的有效方法是孕妇抗病毒治疗结合新生儿主、被动联合免疫．但HBV母婴传播的途径较为复杂，其传播机制也尚未明确，以后还需开展多中心、大样本的临床前瞻性实验来进一步的深入研究，希望能找到明确有效的方法来提高HBV母婴阻断的效果．本文将围绕HBV宫内可能感染机制、HBV母婴阻断措施现状及HBV母婴阻断方案展望进行综述．

乙型肝炎；母婴阻断治疗；治疗现状

0 引言

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染目前已成为全球性的公共卫生问题．母婴传播是HBV感染的最主要途径．有调查显示，我国慢性HBV携带者约有9300万人，其中慢性乙型肝炎患者高达3000万人［1］．由此可见，HBV感染对我国人民的健康造成了严重威胁．以母婴途径感染HBV的新生儿90%以上会发展为慢性肝炎，其中1／5～1／4患者继续发展为肝硬化，严重时甚至发展为肝癌．即使采取母婴联合阻断措施对HBV进行阻断，依然有1／10的新生儿会感染 HBV［2］．HBV的母婴传播主要有三种方式［2］：①分娩前传播，主要是宫内传播，HBV通过胎盘、血液等使婴儿感染；②分娩中传播，在分娩过程中，婴儿接触到母体的血液、羊水及阴道分泌物等使其感染；③分娩后传播，通过母乳喂养、母亲亲密接触的唾液等使婴儿感染．一般认为HBV的母婴传播发生在围生期，从妊娠28周起，包括早孕期和中孕期．本文围绕HBV宫内可能感染机制、HBV母婴阻断措施现状及HBV母婴阻断方案展望进行综述．

1 现状

1．1 分娩前阻断HBV母婴阻断

1．1．1 妊娠晚期接种免疫球蛋白（HBIG） 对于妊娠晚期是否该接种HBIG进行阻断一直都具有争议性，且研究结果不尽相同．众学者的研究结果大致有以下几种：①妊娠期注射HBIG可以使一部分胎儿在宫内获得保护，从而减少HBV感染率，但这种方法并不能绝对阻断，可能会引起HBV发生变异，反而增加宫内感染率；②妊娠晚期注射HBIG没有减少HBV垂直传播的风险，也没有提高保护性抗体的出现率；③注射HBIG对于预防HBV宫内感染作用明显，特别是针对HBV抗原双阳性携带孕妇；④有学者针对相关文章进行了Meta分析，比较妊娠晚期应用HBIG和不应用HBIG对阻断HBV母婴垂直传播效果，得出的结论是妊娠晚期注射HBIG能有效减少HBV宫内感染率．结论是否可靠尚缺乏循证医学证据［3-4］．1．1．2 妊娠晚期抗病毒药物治疗 有多个研究表明高载量病毒是导致HBV母婴阻断失败的危险因素．经过美国FDA认证的妊娠B类抗病毒药物有拉米夫定、替比夫定和替诺福韦．对HBV DNA＞106拷贝／mL的高病毒载量孕妇使用常规免疫治疗方案，母婴阻断的效果较差．但是在妊娠晚期使用拉米夫定、替比夫定或替诺福韦，能显著减少宫内感染率及母婴传播率［5］．有研究表示，对于HBV-DNA＞109拷贝／mL的孕妇，从妊娠晚期使用LAM直到婴儿出生1个月均使用拉夫米定抗病毒治疗，当HBV-DNA低于105拷贝／mL时就可有效降低母婴传播的风险．还有研究结果表明对于HBV-DNA＞107拷贝／mL的孕妇，使用替比夫定治疗其HBV-DNA可降至103拷贝／mL，并且将其与拉夫米定进行对比实验研究时，其母婴阻断率要高于拉夫米定组，差异有统计学意义．另有研究显示，对于HBV-DNA＞107拷贝／mL的孕妇，在其妊娠晚期使用替诺福韦治疗，且在婴儿出生后注射HBIG和乙型肝炎疫苗，母体的HBV-DNA水平显著降低，随访36周婴儿HBsAg显示为阴性［6］．在研究过程中，使用拉夫米定的孕妇未出现不良反应，其新生儿无缺陷发生．使用替比夫定的孕妇其不良妊娠发生率较对照组高，但未出现严重并发症，如高胆红素血症及严重肝功能损伤等．使用替诺福韦进行治疗的孕妇未提高肾毒性、婴儿出生缺陷和成长缺陷风险．抗病毒治疗的孕妇最容易出现肝功能异常，因此要把握好抗病毒治疗的时机．

1．2 分娩中阻断 分娩一般包括自然分娩和剖宫分娩，分娩中的阻断主要是选择适当的分娩方式．自然分娩过程中，婴儿是从母体产道分娩出的，因此常常会接触到母体血液、羊水及宫颈黏液，这些均有可能会导致婴儿感染HBV．因此应尽量减少分娩时间，避免新生儿接触母血．有研究结果认为剖宫产能够有效地减少HBV的母婴传播，但还需要高质量的随机对照研究来证实剖宫产对于预防HBV母婴传播相比于阴道分娩是否更有优势．目前大部分研究者还是认为分娩方式对HBV母婴阻断影响不大．尽早的联合使用主动和被动免疫可以有效使母婴传播率降低．对于HBsAg呈阳性孕妇的新生儿，在出生后24 h内就应注射HBIG，剂量要超过100 IU，于1个月、6个月时再接种乙型肝炎疫苗，对于阻断母婴传播有明显的效果［7］．

1．3 分娩后阻断

1．3．1 主被动联合免疫 在HBsAg阳性母亲分娩后对婴儿多次注射HBIG和乙型肝炎疫苗．其机理是乙型肝炎疫苗可使机体免疫系统激活，从而产生抗-HBs，此为主动免疫；另外，HBIG可对游离的HBV进行清除，此为被动免疫．主被动联合免疫的方法已在全球开展，效果显著，明显减少了HBV的母婴传播．通过主被动联合免疫后，HBsAg呈阳性的母亲分娩的婴儿在7个月大时多数可以获得保护性的抗-HBs．但各个国家在联合免疫中注射HBIG或乙型肝炎疫苗的时间及次数尚未形成统一．有Meta分析研究表明，乙型肝炎疫苗的不同类型、不同剂量以及不同注射时间对阻断效果无明显差别，但此结论需要对比试验证实．主被动联合免疫已被公认是可以显著降低HBV母婴传播，但产后注射HBIG方法的疗效尚不确切［8］．有实验研究发现在产后对婴儿注射HBIG的阻断效果和母亲HBeAg状态有关，结果表明对HBeAg呈阳性母亲分娩的婴儿进行注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，婴儿感染HBV几率相比于单纯注射乙型肝炎疫苗的婴儿明显要低，当对HBeAg呈阴性母亲分娩的婴儿进行注射时，两组婴儿的阻断效果没有显著差异，无统计学意义［9］．所以，是否要对HBsAg呈阳性或阴性的母亲分娩的婴儿进行注射HBIG还需要进一步的实验研究证实．

1．3．2 母乳喂养和亲密接触 HBV感染母亲的血液、唾液、乳汁，甚至泪液、尿液等中都有可能含有HBV病毒，所以理论上来说母乳喂养和亲密接触可以导致HBV的水平传播．但在使用主被动联合免疫阻断HBV母婴传播的病患中，没有研究报道直接说明母乳喂养和亲密接触会引起母婴阻断失败．但HB-sAg呈阳性的母亲是否可以进行母乳喂养也依然存在争议．有Meta分析表明感染HBV母亲的母乳含有HBV，是具有传染性的，但婴儿一出生就会接种乙型肝炎疫苗，因此母乳喂养不会使婴儿感染HBV［10］．所以经过适当的免疫预防措施，母乳喂养并不是导致HBV母婴传播的独立危险因素．此外还有研究表示，在母乳喂养期间母亲服用拉米夫定对婴儿影响不大．

2 HBV母婴阻断存在的问题

HBV宫内感染机制较为复杂，目前未形成统一说法，其感染机制存在多个说法．目前比较公认的是胎盘感染途径，包括胎盘感染学说和胎盘渗漏学说．胎盘感染学说内容是感染HBV孕妇体内HBV的检出率从母体至胎儿呈现递减的趋势，说明在胎盘屏障完好的情况下HBV病毒也可通过胎盘对胎儿直接造成感染．HBV通过胎盘感染可能是通过细胞间的传递方式达到的，使绒毛毛细血管内皮细胞感染，最终导致胎儿感染．胎盘渗漏学说内容是孕妇发生先兆早产、胎盘早剥等导致胎盘微血管发生损伤，带有HBV的母体血液发生渗漏至胎儿的血循环，从而导致婴儿的感染［11］．另外还有羊水感染途径，表明HB-sAg呈阳性孕妇的羊水中检测到的HBV标志物与血液和脐带血中的是一样的，说明HBV可以进入到羊水中，因此HBV-DNA呈阳性孕妇应避免行羊膜腔穿刺检查［12］．HIA需要重视的是生殖细胞途径，目前HBV通过性生殖传播的学说已经开始受到关注．因为有研究表明正常人的精子可以捕捉到HBV-DNA，并储存在精子头部，当精子和卵细胞结合时，会随受精卵复制，引起宫内感染．还有人认为HBV可通过母亲的卵子中垂直传播给新生儿．外周血单个核细胞（PBMC）感染途径属于一种隐匿性感染，因为在临床上，HBV DNA并不是常规检查，有调查显示我国乙型肝炎高流行区的隐匿性感染率相对较高．PBMC是HBV转录和翻译的重要场所之一，有研究发现感染HBV的PBMC可通过胎盘屏障进入胎儿的血循环，进而使胎儿发生感染．因此要重视隐匿性感染，找出降低隐匿性感染的方案［13］．另外还有基因选择性感染途径，宫内感染与孕妇体内HBV-DNA水平、胎儿屏障、母体的免疫应答、病毒本身的变异等有关．

3 乙型肝炎母婴阻断方案的展望

综上所述，HBV母婴传播阻断方案经过多年的研究和改进，目前已取得较大进步，其中在婴儿出生12h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗进行联合免疫来阻断HBV传播的效果是确切的，且有多个研究结果证实．但HBV母婴传播的途径较为复杂，其传播机制也尚未明确，因此以后还需开展多中心、大样本的临床前瞻性实验来进一步的深入研究，希望能找到明确有效的方法来提高HBV母婴阻断的效果，帮助那些乙型肝炎孕妇．

［1］陈宝敏，刘 军．乙型肝炎母婴阻断措施的研究进展［J］．中华临床医师杂志：电子版，2012，6（20）：8-10．

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［12］陈秀华．HBsAg阳性孕妇血清HBV-DNA含量与胎儿宫内感染［J］．吉林医学，2010，31（17）：2576-2577．

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R512．6+2

A

2095-6894（2015）06-127-03

2015-05-22；接受日期：2015-06-04

韩白乙拉．本科，主任医师．研究方向：传染病临床及教学．Tel：0475-8321004 E-mail：hanbaiyila＠163．com