高生物利用度的青蒿素类化合物给药系统及制剂技术研究进展

陆 婷，　张加伟，　艾凤伟*，

（1.武义县中医院，浙江　武义　321200；2.徐州医学院药学院，江苏　徐州　221004）

高生物利用度的青蒿素类化合物给药系统及制剂技术研究进展

陆 婷1，张加伟2，艾凤伟2*，

（1.武义县中医院，浙江武义321200；2.徐州医学院药学院，江苏徐州221004）

青蒿素类化合物具有良好的抗疟活性，临床上应用广泛。本文查阅了青蒿素类化合物国内外制剂研究的相关文献，从环糊精包合物、固体分散体、脂质体、微粉、微乳、聚合物胶束、经皮给药制剂等几个方面对青蒿素类化合物的制剂研究情况进行了综述。

青蒿素类化合物；给药系统；制剂技术；生物利用度

青蒿素是从植物黄花蒿中提取的单体化合物，研究人员随后又合成了一系列的青蒿素衍生物主要包括双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚等，具有良好的抗疟活性，在临床上广泛应用。近年的药理研究表明此类药物除有抗疟活性外，还具有显著的抗炎、抗病毒、免疫调节和抗肿瘤等多方面的药理作用［1-2］。

目前临床上应用的青蒿素类化合物制剂类型有口服片剂、静脉注射剂、肌肉注射剂及直肠栓剂等，普通的口服片剂由于青蒿素类化合物（除青蒿琥酯外）在水中的溶解度较差，使药物在生物体内的溶出较差，其次受肝脏代谢首过效应的影响，导致生物利用度很低；普通静脉注射剂和肌肉注射剂可以避免受肝脏代谢首过效应使药物充分的发挥药效，但受青蒿素类药物的生物半衰期较短的影响，需要频繁给药，给临床治疗带来麻烦；直肠栓剂也可以避免受肝脏代谢首过效应影响，但由于药物吸收缓慢，不利于临床疾病的治疗。为了克服青蒿素类药物制剂学上的缺陷，提高生物利用度，随着现代制剂技术的发展，研究人员对青蒿素类化合物进行了剂型改革，研发了青蒿素类药物的脂质体、微乳、聚合物胶束、经皮给药系统等制剂，同时一些新的制剂技术和手段如环糊精包合物、固体分散体、微粉等也被广泛应用于青蒿素类药物的制剂的研发中。作者通过广泛查阅相关文献，对青蒿素类药物的制剂研究的现状进行了综述，以期为进一步开展青蒿素类药物的制剂研究提供参考。

1　青蒿素类药物制剂低生物利用度原因分析

青蒿素类化合物是含有过氧基团的非生物碱倍半萜内酯，除青蒿琥酯外绝大多数化合物在水中的溶解度都较差，造成药物的普通口服制剂在生物体内的溶出速率很低，影响药物的吸收，导致药物不能吸收完全。药物口服肝脏代谢首过效应是造成生物利用度低的另一个重要原因，青蒿素类药物的口服给药的生物利用度一般仅为30%左右［3］。绝大多数的青蒿素类药物进入生物体后在1～2 h内血中药物浓度达到最大，而且药物的消除半衰期都很短［4］。青蒿素类化合物进入生物体后主要通过转化成生物活性代谢产物双氢青蒿素而发挥治疗作用，对于不同的青蒿素化合物其转化率有较大的差异，其中水溶性较好的青蒿琥酯转化率最高［5-6］，因而，药物进入生物体后能够迅速转化为具有较好生物活性的双氢青蒿素是药物发挥治疗作用的关键。

2　提高青蒿素类药物溶解度的制剂技术

青蒿素类化合物是含过氧基团的非生物碱倍半萜内酯，其中青蒿素、双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚等在水中的溶解度都较差，导致生物利用度低，动物体内的生物利用度在19%～35%［5］。研究人员通过制备青蒿素类药物的环糊精包合物、固体分散体及微粉等改善了青蒿素类药物的溶解度，提高该类药物在生物体内的溶出速率，从而提高其生物利用度。

2.1环糊精包合物 环糊精分子内部存在着疏水性空穴，很多客体分子能被包合在空穴内形成包合物，从而使客体分子的溶解度、稳定性等物理特性发生明显变化。难溶性药物被环糊精包合后，能增强药物在水中的溶解度和稳定性，从而改善药物的生物利用度。

I11apakurthy等［7］考察了HP-β-CD对青蒿素、蒿甲醚、双氢青蒿素及10-去氧青蒿素的増溶能力，四个青蒿素类药物与HP-β-CD的相溶解度曲线均为AL型，即药物与HP-β-CD以1∶1的比例形成包合物，20%的HP-β-CD可使上述4个药物的溶解度分别增加到4.5、1.3、6.0和5.2 mg/mL。Kakran等［8］利用蒸发沉淀法制备了青蒿素纳米粒子和青蒿素-β-CD包合物，采用热差法（DSC）、扫描电镜法（SEM）、红外光谱法（FTIR）、X-射线衍射法（XRD）等验证了包合物的形成，青蒿素纳米粒子和青蒿素-β-CD包合物均能明显提高青蒿素的溶出速率。吴慧等［9-11］分别制备了青蒿素-β-CD包合物，主体分子与客体分子的摩尔比为1∶1时包合率最高，提高了青蒿素的溶解度，通过FTIR和薄层色谱分析等方法对包合物进行了表征。张丽娟等［12］采用超声法制备了双氢青蒿素HP-β-CD包合物，紫外分光光度法与XRD验证了双氢青蒿素与HP-β-CD形成了包合物，MTT实验表明制备HP-β-CD包合物能显著提高双氢青蒿素的杀灭阴道毛滴虫的活性。

2.2固体分散体 固体分散体（SD）是指将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统，其能够显著地增加难溶药物的溶出速率，运用不同的载体和方法可以制得速释或缓释的固体分散体［13］。

Van Nij1en等［14］利用PVPK25为载体制备了青蒿素固体分散体，DSC和XRD实验表明，当PVPK25含量到67%时，所制备的固体分散体转化为无定形状态，同时溶出速率远远高于青蒿素原料药。Shahzad等［15］利用PVP、PEG共混聚合物为载体制备青蒿素固体分散体来提高青蒿素的溶解度及透皮吸收能力，并采用分子动力学模拟、DSC、XRD、FTIR等技术进行表征。结果表明，制备固体分散体能提高青蒿素的溶解度及透皮吸收能力。李国栋等［16］采用固体分散技术制备青蒿素固体分散物，所得的固体分散物体外溶出速率10 min以内达到70%以上，明显比青蒿素原料药的体外溶出速率加快，固体分散物XRD图谱表明青蒿素以非晶体状态存在。李国栋等［17］以Ⅲ号丙烯酸树脂为载体制备缓释固体分散物，采用XRD对固体分散物进行物相分析。体外溶出实验表明，固体分散物体外溶出速率随着溶出介质pH值的增大而明显加快，体外溶出时间明显延长，体外溶出度显著增加，达到原药的5倍以上，提高了青蒿素制剂的生物利用度。

2.3微粉 微粉化技术可以降低药物的粒径，增加药物的比表面积，提高难溶性药物的溶出速率，从而提高生物利用度。

Van Nij1en等［14］利用超临界流体技术制备了青蒿素微粒，相比原料药可以提高溶出速率。Yu等［18］采用超临界溶液快速膨胀法制备了青蒿素微粒，在抽气温度62℃，抽气压力25 MPa，沉淀温度45℃，喷嘴直径1 000μm的工艺条件下制得550 nm的青蒿素微粒。Sahoo等［19］利用改进的四喷嘴喷雾干燥机制备了青蒿素微粒，并考察了喷雾干燥工艺参数对制备的微粒的物理特性及溶出速率的影响，实验结果表明，提高出口温度和药液浓度可轻微降低青蒿素的结晶度。SEM结果表明喷嘴出口温度和药液浓度可以影响青蒿素微粒的粒径大小。Sahoo等［20］利用改进的多喷嘴喷雾干燥机制备了青蒿素微粒及其亲水性聚合物的复合微粒，考察了青蒿素和PVP的比例对制备的微粒的物理特性及溶出的影响，DSC和XRD结果表明，青蒿素聚合物微粒的结晶度的降低程度和药物与辅料的比例有直接关系，溶出度实验显示，药物聚合物微粒的溶出速率要远远大于相应的物理混合物。谢玉洁等［21］采用反溶剂重结晶法制备了青蒿素超细粉，并考察了药用辅料类型、反溶剂溶剂体积比、药物溶液浓度和混合强度对产品的影响。实验结果表明，羟丙甲纤维素与聚乙烯吡咯烷酮的加入可有效控制颗粒形貌，反溶剂溶剂体积比为20，青蒿素乙醇浓度为20 mg/mL，搅拌转速为8 000 r/min时，得到的浆料经喷雾干燥可得到粒径为2～3μm的类球形粉体颗粒。采用DSC、FTIR、XRD、测试比表面积等对原料药及产品的特性进行了表征，同时体外溶出实验超细药物粉体15 min可溶出88.3%，远高于原料药的溶出度2.1%。祖元刚等［22］采用超临界快速膨胀法制备了青蒿素超微粉，以HP-β-CD和甘露醇配伍作为填充剂制备了冻干粉。利用AFM、DSC和XRD对青蒿素超微粉及其冻干粉进行形貌和结构表征。制备出平均粒径为550 nm的青蒿超微粉，改善了青蒿素的水溶性；冻干粉复溶性好，溶解性好。

3　脂质体

脂质体指将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间所制成的超微型球状药物载体制剂。脂质体制剂具有延缓药物释放，提高药物稳定性，改变药物在体内的分布等多种作用。

Isacchi等［23］制备了青蒿素普通脂质体和PEG化长循环脂质体，制得的两种脂质体包封率都在70%以上，平均粒径为130～140 nm，小鼠体内药代动力学研究表明，青蒿素普通脂质体和PEG化长循环脂质体体内停留时间分别为3 h和24 h，远远高于青蒿素原料药的1 h体内停留时间。Isacchi等［24］制备了青蒿素和青蒿素联合姜黄素普通脂质体及PEG化脂质体，对制备的脂质体的体内活性进行了评价。沈雪松等［25］采用薄膜分散法制备纳米脂质体，冷冻干燥工艺制成水化后粒径较小（150 nm）且分布较窄的具有良好稳定性冻干脂质体，平均包封率达74.4%，体外溶出实验显示脂质体有明显的延缓药物释放的性质。大鼠灌胃给药实验，纳米脂质体组曲线下面积是青蒿素原料药组的3.89倍以上，具有较长的消除半衰期。瞿建江等［26］采用乙醇注入法制备脂质体，正交实验优化处方，所得脂质体形态均匀，包封率大于85%，载药量达27.22%，粒径约为90 nm，Zeta电位约为-68.4 mV，具有良好的稳定性。

4　微乳

微乳是由油相、水相、乳化剂及助乳化剂组成的一种外观澄明、热力学及动力学都很稳定的系统，可作为脂溶性和水溶性药物载体，促进药物的口服或经皮吸收并具有靶向性［27］。

Memvanga等［28］利用花生油/芝麻油、单亚油酸甘油酯、吐温-80、聚氧乙烯蓖麻油、无水乙醇等制备了青蒿乙醚的自乳化口服制剂，乳滴平均粒径为80～250 nm。Caco-2肠细胞实验表明该制剂未见明显毒性。小鼠体内抗疟实验表明，该自乳化口服制剂比传统的肌肉注射制剂有更高的抗疟效力。沈雪松等［29］应用正交实验设计筛选稳定的青蒿琥酯微乳剂，制备的青蒿琥酯微乳系统主要由青蒿琥酯、吐温-85、醋酸乙酯、无水乙醇组成。其中吐温-85∶乙醇=8∶2，吐温-85与乙醇混合液∶醋酸乙酯=7∶3时所形成的微乳系统较好。张小梅等［30］利用星点设计法设计优化青蒿素自乳化制剂工艺，以外观、溶解度，乳化时间、乳化后粒径和多分散系数为评价指标对青蒿素自乳化制剂进行质量评价。结果表明，青蒿素自乳化制剂最佳处方为中链甘油三酸酯、聚山梨醇酯-80、无水乙醇质量比31∶37∶20。外观透明均一，粒径234.7 nm，多分散系数0.235，溶解度2.775 g/L，乳化时间25 s。青蒿素自乳化制剂工艺简单、性质稳定，各项理化性质良好。殷玉娟等［31］通过绘制相图并结合溶出度试验，以形成乳剂的乳化程度和乳化时间为指标，应用正交试验设计筛选最佳处方。青蒿素自乳化系统主要由青蒿素、吐温-80、油酸乙酯、乙醇组成。自乳化制剂可以显著提高青蒿素的体外溶出及体内吸收，从而提高生物利用度。

5　聚合物胶束

聚合物胶束是由两亲性聚合物自发形成的热力学稳定体系，它对难溶性药物具有良好的增溶效果。将聚合物胶束作为口服给药的载体可以显著改善药物的溶解性，增加透过生物膜的药量，进而提高生物利用度［32］。

卢文芬等［33］制备了双氢青蒿素/聚乙二醇单甲醚-聚左旋乳酸胶束。利用马尔文粒径测定仪、透射电镜与红外光谱仪对双氢青蒿素胶束进行表征，从载体胶束的临界胶束浓度，双氢青蒿素胶束的体外释放度、冻干产品的室温留样实验三个方面对双氢青蒿素胶束的性质进行了初步的研究，并通过体外细胞抑制实验考察了双氢青蒿素胶束制剂对肿瘤细胞与正常细胞的毒性作用，通过体内实验考察了双氢青蒿素胶束制剂对荷HepG2肝癌的裸鼠的治疗作用。刘朋等［34］以共聚物PLGA-PEG-PLGA为载体，采用溶剂挥发法制备了青蒿素聚合物胶束，考察有机溶剂、有机相/水相（体积比）、投药量和聚合物浓度对胶束粒径及包封率的影响。结果表明：以丙酮为有机溶剂，投药量为4 mg时制备的胶束粒径最小，包封率最高。胶束粒径及包封率随聚合物浓度的增加而增加，且胶束粒径与聚合物在有机溶剂中的浓度呈直线关系。透射电镜下观察胶束为球形颗粒，分布较均一。激光散射粒度分析仪测定胶束表面电位为-14.37 mV。稀释实验和胶束与牛血清白蛋白相互作用的实验表明，胶束具有良好的稳定性。

6　经皮给药制剂

经皮给药系统是指在经皮肤给药后，药物迅速穿透皮肤，进入血液循环而起全身治疗作用的控释制剂，药物不经过肝脏的“首过效应”和胃肠道的破坏，且皮肤间层还有储存作用，使药物浓度曲线平缓，提供可预定的和较长的作用时间，维持稳定持久的血药浓度［35］。

马琳琳等［36］采用甘油酯，卡比醇，二甲基亚砜，肉豆蔻酸异丙酯等促渗剂制备了青蒿素压敏胶贴剂，该贴剂大鼠在体给药（20 cm2）2.5 h，最高血药浓度达220 ng/mL。维持血药浓度可以在100 ng/mL以上至少达到72 h。杨华生等［37］以改良Franz扩散池为实验装置。SD大鼠腹部皮肤为渗透皮肤，以透皮速率、初黏力、持黏力、剥离强度为考察指标，筛选最佳黏胶基质，结果显示，DOW CORN1NG MD-0607压敏胶为适合EBM经皮给药系统的压敏胶。王乃婕等［38］通过对压敏胶、结晶抑制剂、促渗剂的筛选，研究溶解型青蒿素贴剂的处方工艺。采用TK-6A型透度扩散仪，以SD大鼠腹部皮肤为透皮屏障，以透皮速率为考察指标，筛选压敏胶.结晶抑制剂、促渗剂。结果青蒿素在淀粉压敏胶中透皮速率最高，PVP K30对青蒿素结晶抑制效果较好，促渗剂丙二醇对青蒿素促渗作用大于氮酮，两者配伍使用有协同作用。杜丰等［39］筛选双氢青蒿素（DHA）软膏处方及促渗剂，结果表明透皮速率以卡波普水溶性软膏及促渗剂为氮酮的最高，达到27.262μg/（h·cm2）。

7　前景与展望

目前，青蒿素类化合物的制剂研究主要围绕着以下两个方面：其一在于提高青蒿素类化合物的溶解能力，加快药物在生物体内的释放速度，主要制剂包括环糊精包合物、固体分散体、微乳、微粉、聚合物胶束溶液等，增大其溶解度，提高溶出速率；另一方面延长青蒿素类药物在生物体内的停留时间，制备其缓控释制剂，如脂质体、透皮给药制剂等，提高该类药物的体内停留时间，改善生物利用度，为提高青蒿素类药物的临床应用打下基础。市场上销售的青蒿素类化合物的制剂种类很多，如青蒿素片、青蒿素栓、青蒿素混悬注射液等，这些产品普遍存在着制剂技术水平低，服用剂量较大，服药间隔时间短的突出的问题，开发生物利用度高的青蒿素类化合物长效制剂将是提高青蒿素类化合物临床治疗效果的有效途径之一，随着天然药物化学提取精制技术和现代制剂技术、新设备、新辅料的快速发展，将会有更多的青蒿素类化合物的新剂型服务于临床。

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R944

A

1001-1528（2015）01-0180-04

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.01.038

2014-01-18

江苏省优势学科资助项目（2010）；国家自然科学基金项目（81102381）；徐州市科技计划项目（KC14SH077，XM12B017）

陆 婷（1985—），女，中药师，主要从事中药临床合理应用。Te1：（0579）87621657，E-mai1：candyand_6@126.com

艾凤伟（1983—），男，实验师，主要从事靶向及缓控释制剂的研究。Te1：（0516）83262141，E-mai1：afew2012@ 163.com