川芎-当归药对研究进展

周 鸿，　黄含含，　张静泽，　高文远*

（1.天津大学药物科学与技术学院，天津　300072；2.武警后勤学院生药学与药剂学教研室，天津　300162）

川芎-当归药对研究进展

周 鸿1，黄含含1，张静泽2，高文远1*

（1.天津大学药物科学与技术学院，天津300072；2.武警后勤学院生药学与药剂学教研室，天津300162）

川芎当归药对临床常用于补血活血、化瘀止痛，在很多中医方剂和现代中药复方中都有应用。本文查阅了2005—2014年CNKI数据库，以川芎-当归药对为方向检索文献报道，共计287篇，其中相关研究33篇。另外，应用SciFinder数据库，查阅2005年以来的相关英文文献15篇。从化学成分、吸收代谢、药理药效三个方面对川芎当归药对研究进行了综述，为进一步研究川芎当归药对的作用机理、科学用药及新药研发提供依据。

当归；川芎；药对

川芎和当归是传统中药，组成的药对是应用中常见的配伍形式。川芎为伞形科草本植物川芎Ligusticum chuanxiong Hort.的根茎，性温味辛，归肝、胆经，具有行气开郁、祛风燥湿，活血止痛的功效。当归为伞形科植物当归Angelica sinensis（O1iv.）Die1s.的根，性温味甘辛，归心、肝、脾经，具有补血和血、调经止痛、润燥滑肠之功效。

川芎与当归配伍的“芎归汤”，在宋代《太平惠民和剂局方》中就有详细记载，现代发展为舒脑欣滴丸，具有理气活血，化瘀止痛的功效。临床上对脑供血不足引起的头痛、头晕、视物昏花、失眠、健忘、偏头痛、偏瘫及卒中后遗症等有显著疗效［1］。川芎当归药对在中医方剂中应用十分广泛，根据川芎-当归药对不同配比的中药应用数据分析，从中医方剂数据库（源于《中医方剂大辞典》）中检索出同时含有川芎、当归的1242首方剂［2］。另外在现代中成药中也有广泛应用，如养血清脑颗粒、正天丸、补肾益脑丸等。近年来国内外对川芎和当归的配伍进行了大量研究，本文从化学成分、吸收代谢、药理药效三个方面对川芎当归药对的研究进行综述。

1　化学成分研究

川芎与当归存在很多共有的有效成分，主要是芳香酸类和苯酞类化合物，芳香酸类有阿魏酸、绿原酸、咖啡酸，苯酞类有藁本内酯、川芎内酯等［3］。川芎含有苯酞类化合物45种，其中丁基苯酞、藁本内酯、川芎内酯A、川芎内酯I、川芎内酯H和欧当归内酯A为川芎药材中含量较高的成分，主要的酚酸类化合物是阿魏酸，主要生物碱类成分为川芎嗪［4］。当归中已经被发现和鉴别的有70多种化合物，挥发油类主要成分有藁本内酯、丁基苯酞、川芎内酯A、四氯苯酞，有机酸类成分主要是阿魏酸、阿魏酸松柏酯、氨基酸等，另外还有多糖类成分［5］。

1.1当归、川芎化学成分分析 川芎和当归中有多种化学物质，其中阿魏酸、藁本内酯被公认是活性成分，已经在很多中药制剂中作为质量标准的考察指标。阿魏酸作为川芎和当归的有效成分，是当归和川芎质量检测中的一个必要指标。《中国药典》规定，使用HPLC法检测，川芎干燥品阿魏酸不少于0.1%；当归挥发油不少于0.4%，阿魏酸不少于0.05%［6］。阿魏酸在植物中很少以游离形态存在，在当归和川芎中含有较多的阿魏酸松柏酯，它有抗肿瘤、抗菌和血管舒张活性，HPLC法检测阿魏酸松柏酯，作为质量控制指标［7］。

另外，挥发油中含有的藁本内酯和川芎内酯也是重要活性物质。药理及临床研究表明藁本内酯可以抑制血小板凝聚，缓解子宫、气管平滑肌痉挛，可以治疗妇科疾病、月经失调，预防早产，治疗高血压。加压热水提取-顶空固相微萃取法联用，可以有效提取川芎和当归中的藁本内酯，然后用GC-MS进行检测，也可以作为药材质量控制标准之一［8］。川芎内酯A是川芎和当归共有的化合物，可以抑制主动脉平滑肌细胞的诱导增殖，并降低血液黏度。HPLC/ DAD/ESI/MS联用，可对川芎内酯A进行定性定量分析［9］。

除了单一成分测定，也可以同时对多种化合物进行检测，田璐等［10］建立了川芎、当归饮片中阿魏酸、洋川芎内酯I、洋川芎内酯A、藁本内酯4个成分的一测多评法，可用于川芎-当归的质量控制。Li等［11］通过一种毛细管电泳法，可以快速同时测定川芎和当归中的阿魏酸、绿原酸、咖啡酸三种苯丙素类成分。

1.2药对配伍后化学成分分析 不同比例川芎当归共煎液指纹图谱考察研究［12］表明，不同比例川芎、当归的合煎液，可以抑制或促进某些成分的溶出，但没有新的化合物生成。川芎嗪是川芎独有的成分，川芎当归共煎液中的川芎嗪比川芎单煎液中要高，因此药对合煎可以促进川芎嗪的溶出［13］。UPLC-TQ-MS/MS对川芎、当归和川芎当归（2∶3）3种酚酸（绿原酸、阿魏酸、咖啡酸）和6种苯肽类（洋川芎内酯I、洋川芎内酯H、洋川芎内酯A、藁本内酯、丁基苯肽、丁烯基肽内酯）进行测定，结果显示，川芎当归配伍后各成分含有量不仅仅是单味药成分含有量的加和［14］。因此，川芎当归药对配伍合煎，与单味药相比，可以提高有效成分溶出，但是作用机制尚不明确，需要进一步研究。

川芎和当归配伍比例和提取方法改变，对药物作用效果和有效成分的溶出都有一定影响。分析当归-川芎药对不同配比的中药应用数据，通过检索中医方剂数据库，在含有当归、川芎的1 242首方剂中，两者比例1∶1的配方出现次数最多，占总数的68.06%［2］。在当归、川芎不同配比和不同提取方法下，其中7种活性成分（3种芳香酸、4种苯酞类化合物）的提取率都有变化。同时用水提、醇提和不同比例水醇提取3种提取方法对芎归药对进行提取，芎归共同水提物与单个药材水提相比，芳香酸和苯酞类化合物的溶出都有所增加；当归、归芎和川芎醇提或水-醇提取物中，总酸的提取率随川芎比例增大而增加；归芎水提取物中总苯酞类化合物提取率随川芎比例增大而增加［15］。另一方面，将不同配比的当归川芎分别水提、50%醇提和先水提后醇提，测定药液的抗氧化活性（OH自由基清除率），得到最优化的抗氧化活性配比为：水提物为1∶1，50%醇提物为1∶1.5，先水提后醇提物为2∶1［16］。这些研究表明，当归与川芎在不同配比和提取方法下，提取物中的活性成分量及其药理活性都是不同的，我们可以通过条件优化找到最佳配伍比例，达到最好的药物治疗效果。

2　药物吸收与代谢

2.1川芎嗪的吸收代谢 川芎嗪是川芎中主要的活性生物碱，临床上被广泛用于治疗缺血性脑血管病并取得较好疗效。川芎嗪主要为口服给药和鼻腔吸入给药。川芎嗪经口服进入人体需要经过胃肠道中酶的破坏、肝脏首过效应和穿过血脑屏障，使口服生物利用度明显低于经鼻黏膜或鼓膜给药，后者可以使川芎嗪更快速、高浓度进入大脑［17］。

冰片可以促进川芎嗪吸收，增加其脑分布，达到更好的治疗效果。川芎嗪肠吸收研究表明，口服磷酸川芎嗪，在不同肠段的单位面积吸收量顺序为：结肠＞十二指肠＞空肠＞回肠，且随药物浓度的增大各个肠段的单位面积吸收量均没有吸收饱和现象，推断磷酸川芎嗪在大鼠肠道以被动扩散方式吸收，加入冰片后，四个肠段的吸收量均有所增加［18］。冰片可以提高川芎嗪经鼻腔吸收入脑的速度，增加脑组织中川芎嗪的吸收量［19］。盐酸川芎嗪静脉给药后，组织器官中药物最高浓度分布由高向低依次为：肝脏、脾脏、血浆、大脑、心脏、睾丸、肾脏、肺、肌肉，药物消除迅速、无蓄积，主要由肝脏代谢，经肾脏排出体外［20］。经大鼠股静脉给药，川芎嗪复合冰片后，血浆药物浓度比单用川芎嗪低，但川芎嗪复合冰片后能提高川芎嗪在脑组织中的含量，因此冰片可促进川芎嗪在脑中的分布，川芎嗪复合冰片治疗脑血管疾病时临床显效可能更快［21］。

2.2苯酞类化合物的吸收代谢 川芎和当归中共有的成分川芎内酯Ⅰ，可以通过血脑屏障，广泛分布在各个组织，川芎内酯Ⅰ在治疗偏头痛和抗氧化损伤方面有很好的活性。利用HPLC-ESI-MS/MS技术，对川芎内酯Ⅰ在大鼠体内的代谢途径进行研究。口服和静脉给药后，血浆中川芎内酯Ⅰ很快被消除，口服生物利用度明显低于门静脉注射，但与十二指肠给药相当。说明胃的首过效应对川芎内酯Ⅰ影响很小，肝的首过效应影响较大。口服给药后，川芎内酯Ⅰ可以穿过血脑屏障，在被检测组织中广泛分布。在肾、肝、肺、肌肉、脑、心脏、胸腺、脾中AUC呈递减的趋势［22］。另一方面对其体内代谢研究发现，大鼠口服给药后在胆汁中发现了药物原型和9种代谢产物，川芎内酯Ⅰ在药物生物转化途径Ⅱ期，药物的代谢方式包括甲基化，葡萄糖苷酸化，谷胱甘肽结合作用［22］。

在川芎单味药材入血成分分析研究中，利用HPLCESI-MS/MS技术在给药大鼠血浆中一共发现了25个化合物，其中有13个是化合物原型，剩余12个化合物中6个是川芎内酯Ⅰ相关代谢产物，4个是川芎内酯J相关代谢产物，2个丁烯基酞内酯相关代谢产物［23］。将原型化合物与代谢产物进行对比发现，苯酞类化合物发生的主要代谢反应是与谷胱甘肽、半胱氨酸、葡糖醛酸和硫酸结合。

除了对活性成分体内代谢产物进行分析，对其药代动力学特征也进行了研究。利用HPLC测定藁本内酯血药浓度，研究藁本内酯在家兔体内的药代动力学特征。家兔口服挥发油后，藁本内酯在体内的药时过程为线性动力学过程，符合一级吸收二室模型［24］。同样的方法研究丁烯基苯酞的药代动力学特征，给予兔一次性灌胃当归挥发油有效部位后，丁烯基苯酞在兔体内的药物动力学符合一级吸收二室模型［25］。另外，舒脑欣片剂中阿魏酸和藁本内酯的释放可在1 h达到平台期，阿魏酸和藁本内酯通过不同的方式快速穿过血脑屏障，其穿过比例随时间的增加而增加，灌胃舒脑欣丸剂后，阿魏酸和藁本内酯被迅速吸收并分布入脑发挥作用。［26］

2.3芳香酸类化合物的吸收代谢 当归川芎药对的配伍规律可以从药物吸收的角度进行研究。与单味药相比较，当归川芎药对中阿魏酸的吸收在质量浓度、pH值及胃肠道方面均表现出较大的优越性，相同质量浓度（以阿魏酸为准）给药时，药对中阿魏酸的吸收更完全、更迅速［27］。另一方面，用HPLC法测定血浆中阿魏酸浓度，对正常和血虚型大鼠灌胃川芎、当归及其配伍后阿魏酸的药代动力学特征进行研究。川芎和当归配伍给药后，正常和血虚大鼠体内阿魏酸的AUC值和Cmax都显著增大，消除速度减小；在血虚型大鼠中，川芎当归配伍组与当归组相比，t1/2α、Vd、AUC（0-t）和AUC（0-∞）都显著增加［28］。这说明阿魏酸在血虚型大鼠中吸收更好，消除更缓慢；川芎可以延长半衰期，增加分布量，增加血虚型大鼠对阿魏酸的吸收。可能是这个原因，使当归和川芎配伍治疗血虚症时有协同促进作用。

当归、川芎中主要芳香酸类物质有阿魏酸、咖啡酸、绿原酸，李伟霞等［29］用UPLC-Q-TOF/MS联用技术，对其在血虚大鼠体内的代谢进行了研究。根据离子碎片和代谢途径分析，当归、川芎和归芎药对提取物中阿魏酸、绿原酸和咖啡酸在血虚大鼠血浆、尿液和胆汁中推测出原型、还原、水解、甲基化、羟基化、硫酸醋化、葡萄糖醛酸化、磺酸化、甘氨酸结合、乙酞化、半胱氨酸结合和谷肌甘肤结合等共25个代谢产物，而且在代谢的过程中，三种化合物的结构之间存在转化的情况。

3　药理与药效

3.1平滑肌细胞增殖抑制作用 平滑肌细胞异常增殖是导致心脑血管疾病的常见因素。研究发现川芎和当归提取物对血清内血管平滑肌细胞蛋白质合成、细胞周期和NO产生都会有一定的影响。当归川芎提取液可以抑制蛋白质的合成，增加血管平滑肌细胞中NO含量，并且通过阻碍细胞G1-S期的进展，有效抑制血管平滑肌细胞的增殖［30］。可以推测增加平滑肌细胞中NO的产生，会达到抑制细胞增殖的目的。另外有研究表明，当归川芎提取液能显著抑制ERK、JNK和p38的磷酸化以及血清诱导的Cyc1in D1蛋白的表达，并表现出良好的浓度依赖性，抑制MAPK信号通路；同时当归川芎提取液能剂量依赖性地促进细胞内周期蛋白抑制子p21过表达，并抑制pRb磷酸化水平和Cyc-1in D1蛋白表达［31］。

川芎中含有的川芎嗪是一种钙离子拮抗剂，对血管平滑肌细胞增殖有明显的抑制作用，它的作用机制研究较多。对于内皮损伤引起的平滑肌细胞增殖，通过免疫组织化学检测表明，川芎嗪能抑制平滑肌细胞Ⅰ型胶原、Ⅳ型胶原、纤维母细胞生长因子（FGF）、血小板源生长因子（PDGF）表达；原位杂交检测表明，川芎嗪可以影响细胞Bc1-2、cmyc、Bax基因表达，促进血管平滑肌细胞凋亡［32］。对于血管紧张素II诱导的血管平滑肌细胞增殖，川芎嗪会使钙调蛋白（CaM）和钙调神经磷酸酶（CaN）活性显著下降，可能因此产生增殖抑制作用［33］。

3.2血管内皮细胞保护作用 血管内皮是心脑血管的保护屏障，它可以分泌多种血管活性物质，维持血管的正常收缩和舒张能力。川芎当归提取物可以增强超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）的活性，增加细胞外信号调节激酶（ERK）的磷酸化作用，并且增加了内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表达，通过增强抗氧化能力，激活ERK和eNOS信号途径，抑制活性氧（ROS）的产生，保护人脐静脉内皮细胞（ECV304）细胞抵抗H2O2的损伤［34］。另外，当归川芎配伍的佛手散可以通过促进Akt激酶和内皮NO合酶（eNOS）活性，保护内皮细胞，这一作用会引起细胞内Ca2+的增加和ROS的减少［35］。当归川芎提取物对由H2O2引起的内皮细胞损伤有保护作用，从而预防心脑血管疾病的发生。

3.3对血瘀、血栓的作用 在大鼠血栓模型实验中，当归川芎提取液高剂量（80 mg/kg）条件下对血栓的形成有拮抗作用［36］。对于急性血瘀大鼠，当归和川芎配伍的佛手散和当归、川芎均能降低其全血黏度、全血还原黏度、红细胞聚集指数、红细胞电泳指数等指标；同时还能降低正常大鼠的血小板聚集率和血小板黏附率，提升红细胞数、血小板数、血红蛋白浓度［37］。说明它们都有活血化瘀的功效，但同剂量的当归、川芎单味药作用不如配伍后显著。提取方法相同时，当归川芎药对1∶1醇提物给药组的总活血效应最好，且川芎单味药的总活血效应优于当归；配比相同的情况下，醇提给药组的总活血效应优于水提和先水提后醇提给药组［38］。在川芎当归对家兔血小板聚集和凝血功能研究中，对家兔血小板聚集和凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）三种指标进行检测，归芎不同配比药对中1.5∶1对血小板聚集的作用弱于其他配比样品，对PT、TT的影响则是随着当归在药对中比例的增大而增强；3种不同的提取方法中，水提液对血小板聚集作用较弱，醇提液对PT影响较强而对TT影响较弱［39］。在当归川芎配伍对急性血瘀大鼠血液流变和凝血功能的研究中，当归川芎1.5∶1、1∶1凝血酶原时间（PT）及活化部分凝血活酶时间（APTT）均长于当归川芎（1∶0）组及当归川芎（0∶1）组，而FIB低于当归川芎（1∶0）组及当归川芎（0∶1）组，当归川芎（1.5∶1）及当归川芎（1∶1）配伍可以明显改善急性血瘀大鼠血液流变学和凝血功能［40］。

3.4脑组织及神经保护作用 川芎挥发油能促进体外培养的大脑皮层神经细胞存活，可通过增加脑缺血再灌注模型大鼠超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、一氧化氮合酶（NOS）活性，降低丙二醛（MDA）水平，降低大鼠脑梗塞比率等途径产生脑缺血保护作用［41］。川芎、当归萃取液对急性阻断大脑中动脉所致脑缺血造成大鼠行为障碍具有明显的缓解治疗作用，对大脑中动脉阻断后脑缺血造成的脑部病理损害具有保护、减轻作用［42］。川芎及当归均有减少大鼠脑梗塞体积的作用，其中以川芎组更为明显，通过脑血流的测定可以发现两者均有改善梗塞区血流状态作用，增加梗塞区流流量，并且有神经功能恢复的效果［43］。当归和川芎萃取液可以抑制缺氧海马神经元NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体功能，从而保护因NMDA受体过度激活而引起的神经元损伤作用［44］。在大鼠海马神经元离体缺氧模型中，一定剂量的川芎嗪有抑制神经细胞凋亡的作用，其可能机制之一是抑制p53基因的过度表达，上调bc1-2基因表达［45］。当归和川芎的主要成分藁本内酯（80 mg/kg）减少可以D-半乳糖所致衰老小鼠中MDA水平，提高Na+-K+-ATP酶活性，藁本内酯显著提高了生长关联蛋白（GAP-43）的表达，减少了caspase-3和胶质纤维酸性蛋白（GFAP），可提高小鼠认知功能，减少神经毒性［46］。

3.5对脑干c-fos基因mRNA表达的影响 c-fos基因参与重要脑功能活动的信号转导和调控过程。在病理情况下，多种刺激因素如疼痛、禁水、癫痫、脑损伤或脑缺血等伤害性刺激均可引起c-fos的阳性表达［47］。目前c-fosmRNA已被认为是细胞对缺血反应的敏感标志［48］。一些治疗偏头痛的药物对异常升高的c-fos有抑制作用。杜帅等［49］研究了舒脑欣滴丸对偏头痛模型大鼠脑干c-fos基因mRNA表达的影响。考察了舒脑欣滴丸对偏头痛模型大鼠脑脑干中cfosmRNA表达的影响，结果显示，硝酸甘油诱导偏头痛模型大鼠脑干c-fos基因mRNA表达较正常组明显上调，舒脑欣高、低剂量组均能下调异常升高的c-fos基因mRNA表达。

4　结语

与一些药味较多的中药复方相比，药对中两味药作用关系的研究较为简单，容易得出明确的结论，有助于进一步理解中药复方的配伍规律。目前对川芎-当归药对的研究大多是将化学成分与吸收代谢或药理药效其中一方面相结合进行研究。利用药代动力学-药效动力学（PK-PD）结合模型，将药物吸收代谢与药效研究相结合，可以在明确药物吸收分布、转化和排泄过程的基础上，进一步阐明药物浓度变化及代谢对其作用效果产生的影响。应用这种研究方法有助于阐明药物作用机制，发现活性代谢产物。

另外，随着越来越多先进分析及生物学技术手段的应用，对中药药对的作用机制研究更加系统深入，包括明确的化学组成，多种活性成分药代动力学、代谢成分分析，药物对靶细胞酶活性、基因表达的调节作用机制等。由于药对成分复杂，作用于多种信号通路和分子靶点，借助代谢组学、蛋白质组学、基因芯片等技术，可以定性定量地认识药对配伍，了解其成分与功效相关性，有助于进一步理解中药复方配伍规律。

川芎和当归药对的药理药效作用研究十分广泛，但是缺少不良反应和毒理实验研究。安全性、有效性和质量可控性是药品属性的三个最基本要素，中药也不例外。我们的中成药说明书上的毒理和不良反应方面的资料多是空白，带来了很大的用药隐患，使用缺乏安全性。随着中药现代化和国际化，中药毒理学的研究也因此显得越来越重要。只有开展毒理与不良反应方面的实验研究，得到充分可靠的药理毒理学实验数据，才能使中药真正走向现代化。

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R969.1

A

1001-1528（2015）01-0184-05

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.01.039

2014-01-12

周 鸿（1970—），男，理学硕士，高级工程师，研究方向：应用化学。Te1：13920200980，E-mai1：tjzhouhong@163.com

高文远，教授，博士生导师，主要从事中药复方作用物质基础研究。Te1：（022）87401895，E-mai1：pharmgao@tju. edu.cn