类风湿关节炎早发动脉粥样硬化机制的研究进展

常文静 蔡 辉 (南京军区南京总医院中西医结合科，南京 210002)

类风湿关节炎(RA)是一种累及外周关节为主的慢性、系统性、炎症性自身免疫性疾病。全身和关节滑膜合成的促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)、IL-17 等在关节损害和终末器官损害中起着关键作用。RA 患者易于并发动脉粥样硬化，心肌梗死和卒中的风险显著增加。RA 患者动脉粥样硬化加速进展与吸烟、肥胖、高血脂、高血压、糖尿病等传统心血管危险因素相关外，还与细胞因子、自身抗体、细胞调节、抗风湿药物应用以及基因易感性有关。现将RA 早发动脉粥样硬化相关机制的研究进展进行综述。

1 RA 心血管病流行病学

近年随着RA 诊治水平的显著提高，RA 所导致的关节破坏明显减少，但与一般人群相比，RA 患者心血管病发生率增加50%，且成为其主要的死亡原因［1］。据报道，RA 患者的心血管风险与病程相似的糖尿病患者的心血管风险相似［2］。像糖尿病一样，RA 患者更易于发生无症状性心肌缺血和心源性猝死。另外，心血管事件通常发生于RA 的早期，且与一般人群相比，RA 患者住院病人死亡率显著增加。

RA 血管损伤始于诊断之前，且加速动脉粥样硬化进展。内皮功能可作为早期动脉粥样硬化和血管损伤的标记。与年龄相匹配的对照者相比，RA患者更易于发生内皮功能障碍、亚临床动脉粥样硬化。用肱动脉血流舒张实验评估内皮功能，发现RA 患者内皮功能障碍增加，且持续恶化于整个病程［3］。另有研究显示，颈动脉粥样硬化进展最快于RA 前六年，持续恶化于整个病程［4］。尸检报告也提示，RA 患者可能导致不同类型的血管病变，尤其是中膜和外膜的炎症和斑块的不稳定性，即使是病变的数目与非RA 患者无差异。

李鸿斌等［5］报道568 例RA 患者，证实RA 合并心脑血管病92 例，其中包括冠状动脉粥样硬化性心脏病49 例，占53.26%;高血压性心脏病合并冠心病12 例，占13.04%，其中2 例合并心力衰竭;彩色多普勒提示大～中动脉粥样硬化斑块形成6 例，占6.52%。

2 传统危险因素与RA 心血管风险

RA 患者整体传统心血管风险增加。吸烟被认为是RA 进展的独立危险因素，并与疾病活动度和类风湿因子(RF)、抗环瓜氨酸蛋白(CCP)合成相关，这些又有易于增加RA 相关的心血管病。由于吸烟对RA 疾病严重程度和预后有不良的影响，因此，风湿科医师应对新诊断的RA 患者建议戒烟。

血脂异常通常发生于RA，并先于RA 的诊断。表现为总胆固醇和甘油三酯水平升高，然而，与一般人群相比，总胆固醇升高并不是RA 患者心血管事件显著的预测因子［6］。另外，RA 患者高密度脂蛋白结构和功能改变，可进一步增加心血管风险。RA患者具有促炎症反应的氧化高密度脂蛋白水平升高，这可促进低密度脂蛋白的氧化和泡沫细胞的形成，减少胆固醇的逆向转运［7，8］。RA 患者高密度脂蛋白抗氧化能力的下降与对氧磷酶活性的降低相关，对氧磷酶在体内循环连接到高密度脂蛋白，防止低密度脂蛋白氧化［8］。

与一般人群相比，RA 患者的心血管病相关的其他代谢异常更为普遍，如胰岛素抵抗和代谢综合征，这又与RA 冠状动脉钙化相关。另外，有研究证明TNF-α 可作为RA 胰岛素抵抗的启动子［9］。因此，炎症通路和传统心血管危险因素相互作用可能放大了RA 心血管风险。

3 细胞因子与RA 心血管病

由于炎症和病程会影响到RA 的心血管病进展，可能是通过增加促炎细胞因子和C 反应蛋白而导致动脉粥样硬化性心血管事件。抗细胞因子生物治疗已成为治疗RA 的重要方法，但是否能改善心血管事件仍不清楚。

3.1 TNF-α RA TNF-α 水平升高与心血管病相关。TNF-α 可增加内皮细胞表面黏附分子，增加趋化蛋白水平促进单核细胞募集至血管壁，增加巨噬细胞清道夫受体表达加速泡沫细胞形成，因此，TNF-α 在动脉粥样硬化病变的起始和持续中起着重要作用［10］。有研究显示，TNF-α 或IL-6 中和抗体可逆转RA 患者的上述变化，提示这些细胞因子可促进RA 斑块的进展［10］。另有研究显示，TNF-α 抑制剂能改善RA 患者血脂水平、胰岛素抵抗、内皮功能和主动脉顺应性［11］，但TNF-α 抑制剂是否有持续的显著的作用仍有待进一步研究。

3.2 IL-17 IL-17 在RA 关节炎症中发挥着重要的致病作用，最近证据提示它与RA 心血管疾病密切相关。IL-17 是病情稳定的RA 患者微血管功能障碍和微血管动脉顺应性下降的显著的、独立的预测因素［12］。IL-17 联合TNF-α 可通过诱导血小板聚集和内皮细胞迁移、增殖而促进血栓形成［13］。阻断LDLr 缺失小鼠IL-17 受体信号，能减轻小鼠动脉粥样硬化［14］。因此，IL-17 在RA 炎症环境中可能会影响到心血管病的进展或急性事件的发生。

3.3 IL-6 RA IL-6 水平显著升高，有助于疾病的进展。IL-6 存在于人类动脉粥样斑块中，能加速小鼠动脉粥样硬化进程。抑制IL-6 信号可阻止斑块的形成和逆转已存在的斑块［15］。而IL-6 水平的升高与RA 患者冠状动脉钙化增加强相关，并且独立于Framingham 危险因素［16］。应用IL-6 中和抗体托珠单抗治疗RA 患者，可显著改善胰岛素敏感性，降低脂蛋白α 水平，从而降低心血管风险［17］。

4 自身抗体

RF 存在和/或水平已被作为RA 心血管病的危险因素，即使是控制了炎症。长期RA 患者RF 阳性与内皮功能障碍强相关［18］。同样，抗CCP 抗体阳性与内皮功能障碍［19］、动脉粥样硬化存在和颈动脉内中膜厚度增加密切相关［20，21］。另外，抗瓜氨酸波形蛋白抗体与RA 全身炎症和血脂异常密切相关［20］。

5 细胞调节

RA 的某些细胞异常可能增加心血管病的风险。有研究显示，RA 患者循环CD4+CD28nullT 细胞水平升高，且CD4+CD28nullT 细胞持续升高的患者与内皮功能障碍、颈动脉壁增厚相关，而抗TNF 治疗可恢复CD4+细胞表达CD28，因此，CD4+CD28-T 细胞可能成为治疗心血管病新的方法［22］。另外，B 细胞、中性粒细胞和血小板在RA 相关的心血管病中的作用目前正在研究，可能为疾病的预防和治疗提供新的方法。

6 基因易感性

RA 患者罹患心血管病存在异质性，因此基因易感性可能在动脉粥样硬化过程中发挥一定的作用。Swanberg 等［23］报道，主要组织相容性复合物MHC-Ⅱ反式作用因子(MHC2TA)的Ⅲ型启动子中基因多态A-168A-＞G，与RA 易感性增加相关，并与干扰素-γ 刺激白细胞后MHC2TA 的低水平表达相关，这些基因多态性可能会导致MHC 分子表达上的差异，而且可能是通过炎性因子与疾病易感性有潜在的相关性。有研究显示，HLA-DRB1* 04 基因阳性患者有更多的关节外表现，尤其是携带HLADRB1* 0404 等位基因患者内皮舒张功能显著下降，提示HLA-DRB1* 0404 基因型RA 患者血管内皮功能受损［24］。另有研究对182 例RA 患者进行10 年随访调查，结果显示HLA-DRB1* 0404 基因型RA 患者发生心血管病的危险性更高［25］。我国学者研究显示，RA 患者血清血管内皮细胞损伤标志物血管性血友病因子(vWF)、血管内皮细胞黏附分子-1(sVCAM-1)水平显著高于正常对照者，提示RA 患者存在一定程度的血管内皮细胞损伤［26］。进一步对不同DRB1 亚型分析显示，* 0405 亚型和其他基因亚型RA 患者vWF、sVCAM-1 水平高于正常对照组;* 0405 和其他* 04 亚型基因型sVCAM-1 水平高于其他基因型和正常对照者。提示* 04 型RA 患者可能存在更严重的血管内皮细胞损伤。这些结果强调了基因易感性在RA 患者动脉粥样硬化中的作用。

7 药物治疗与RA 心血管病

目前，关于抗RA 药物对心血管事件的整体影响尚不明确。非甾体抗炎药能增加一般人群的心血管风险，从理论上也能增加RA 相关的心血管病，然而，长期随访使用非甾体抗炎药的RA 患者并没有增加心血管病的风险［27］，因此，非甾体抗炎药对RA患者的风险和益处仍需进一步研究。另外，糖皮质激素能增加代谢障碍和升高血压，应谨慎使用以减少心血管风险。由于糖皮质激素具有强大的抗炎和抑制关节炎活动，因此，其对RA 心血管病的影响仍需进一步研究。

虽然改善RA 管理并没有明显降低心血管风险，但具体药物治疗RA 可能对心血管有重要的保护作用。甲氨蝶呤能促进胆固醇逆向运输，抑制泡沫细胞形成，从而减少RA 患者心血管事件的风险［28］。羟氯喹能改善血脂和血糖，并能减少血栓形成的风险［29］。生物制剂对RA 相关的心血管风险作用尚不确切。一些研究显示对RA 心脏缺血性事件的发生率没有益处［30］，然而，其他研究显示抗TNF 治疗可降低年轻患者心血管事件［31］，减少亚临床动脉粥样硬化的进展。最后，阿巴西普、托珠单抗和利妥珠单抗等较新生物制剂的数据是矛盾的和初步的，因此，有关生物制剂对心血管风险作用的随机对照研究需要进一步研究。

8 结语

大量的流行病学研究表明RA 患者心血管病发生率和死亡率升高，且与炎症有很强的相关性。RA患者心血管病增加的病理机制涉及多方面且复杂，与细胞因子、自身抗体、细胞调节、药物、基因易感性及传统的心血管危险因素相关，其中炎症反应起着最核心的作用。但是，关于RA 并发动脉粥样硬化机制的研究规模均较小，而且多为观察性研究，尚不能得出最终决定性结论，仍需前瞻性大规模的随机对照研究来证实。

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