肺泡蛋白沉积症20例诊治分析

朱玉 杨小东

肺泡蛋白沉积症20例诊治分析

朱玉 杨小东

目的 提高对肺泡蛋白沉积症(PAP)的认识。方法 回顾性分析20例确诊为肺泡蛋白沉积症患者的病例资料。结果 肺泡蛋白沉积症以呼吸困难、咳嗽、咳痰为主要表现, 影像学多表现为双肺弥漫性磨玻璃影及斑片影, 部分呈“地图征”及“铺路石征”改变。20例患者均行支气管肺泡灌洗液(BALF)病理分析, 过碘酸雪夫(PAS)染色阳性；10例经支气管镜肺活检(TBLB)提示肺泡腔见蛋白物沉积。结论 肺泡蛋白沉积症临床症状及实验室检查无特异性, 对于以咳嗽伴进行性呼吸困难为主要临床表现, CT双肺弥漫性病变, 呈“地图征”及“铺路石征”改变的病例应警惕本病, 尽早行BALF及TBLB, 必要时行胸腔镜肺活检确诊, 避免误诊。

肺泡蛋白沉积症；大容量全肺灌洗术

肺泡蛋白沉积症(pulmonary alveolar proteinosis, PAP)是一种罕见病, 以肺泡内充满大量PAS阳性的磷脂蛋白样物质, 而肺组织结构完整为病理特点的弥漫性肺部疾病［1］。其发病机制复杂, 临床症状缺乏特征性, 影像学检查不易鉴别, 误诊率高。现对2012年4月～2013年4月华西医院收治的20例PAP患者资料进行分析, 以提高对本病的认识。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组20例患者中男12例, 女8例, 男女比例为1.5：1, 发病年龄25～62岁。其中30～50岁病例14例,占70%。10例有吸烟史, 20例病例均无无机矿物质及化学物质吸入史。

1.2 治疗方法 17例在全身麻醉下经Carlens双腔管行分侧大容量全肺灌洗术(WLL)：患者经静脉诱导麻醉后, 插入分侧气管导管, 应用全身麻醉呼吸支持系统进行分侧肺泡灌洗。

2 结果

2例转外院行全肺灌洗术, 2例予粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗, 1例自动出院。进行全肺灌洗17例患者术后复查血气分析血氧分压(PO2)改善, 胸部CT病灶吸收。

2.1 临床表现及体征 20例中呼吸困难14例(70%), 咳嗽、咳痰12例(60%), 干咳2例, 胸闷6例, 胸痛8例, 伴体重下降8例。体检：20例病例中4例双肺闻及湿啰音, 发绀8例,杵状指2例。

2.2 影像学表现 20例均为双肺弥漫性病变。4例为院外胸部CT, 16例为本院CT或HRCT。其中16例见磨玻璃影, 10例见斑片影, 同时见磨玻璃影和斑片影6例, 6例可见网格样改变, 2例见结节影, 呈典型的“地图征”14例(70%),“ 铺路石征”改变6例(30%)。

2.3 血气分析和肺功能 20例均行血气分析检查：17例存在低氧血症, 4例为Ⅰ型呼吸衰竭, 4例二氧化碳分压(PCO2)降低。该组病例中18例行肺功能检查：限制性通气功能障碍10例, 5例为阻塞性通气功能障碍, 3例为混合性通气功能障碍。

2.4 其他实验室检查 2例白细胞升高, 其余病例白细胞均正常。4例病例血脂代谢异常, 均为甘油三酯(TG)升高(2.42～7.2 mmol/L), 乳酸脱氧酶(LDH)升高12例(248～573 μg/L),肿瘤标志物检测2例癌胚抗原(CEA)升高, 其中1例高达9.49 ng/L。所有病例肝肾功能、免疫学指标均未见异常。

2.5 支气管镜检查 所有病例均行支气管镜检查及支气管肺泡灌洗液病理分析。20例BALF分析PAS染色均为阳性；其中奥星蓝(AB)染色阳性6例, 可疑阳性1例, 阴性1例。10例行TBLB, 其组织病理均提示肺泡腔见蛋白物沉积。

3 讨论

肺泡蛋白沉积症是一种罕见的肺部弥漫性疾病, 可发生于各年龄段, 多见于30～50岁, 约占80%, 此组病例30～50岁患病占70%与之一致。其男女患病比例约为2～4：1, 本次分析病例组男女比例为1.5：1与之不一致, 原因可能与病例数少有关。根据病因学, 将PAP分为原发性和继发性, 原发性PAP包括自身免疫性PAP和先天性PAP, 其中90%为自身免疫性PAP, 此组患者无继发性因素考虑为自身免疫性PAP。

PAP的发病机制复杂, 尚未完全明确。目前认为自身免疫性PAP是由机体产生GM-CSF抗体引起, GM-CSF抗体和GM-CSF结合后, 中和GM-CSF的生物活性, 从而导致肺泡表面活性物质降解障碍, 但目前并未发现与之相关的遗传学基因。先天性PAP是一种常染色体隐性遗传性疾病, 多由编码表面活性物质蛋白(surfactant protein, SP) -B的缺乏或GMCSF受体链基因突变所致［2］。一些研究提示, 目前对继发性PAP的发病机制了解较少, 可能为GM-CSF信号道路的获得性缺陷(肺泡巨噬细胞的数量减少或功能性缺陷)引起。

大多文献报道PAP典型的临床表现均为进行性加重的呼吸困难、咳嗽、咳痰症状, 该组病例中呼吸困难病例占70%, 有咳嗽、咳痰症状的病例占60%。肺泡蛋白沉积症其影像学多为弥漫性改变, 典型表现为“地图征”、“铺路石征”［3］。此20例病例中呈“地图征”占70%, 呈“铺路石征”占30%, 均存在典型的影像学特点。研究表明PAP可以引起脂代谢异常且与疾病严重程度呈负相关, 血清LDH、CEA与疾病严重程度呈正相关。徐凯峰等［4］研究提出血清GMCSF抗体对特发性肺泡蛋白沉积症(IPAP)的诊断灵敏性、特异性均为100%, 此项检测临床诊断价值很高, 易操作, 可作为IPAP的辅助检测手段。但此疾病的最终诊断需病理确诊,组织病理显示肺泡腔内充满颗粒状或块状嗜伊红物质, PAS染色阳性, 消化后PAS阳性为金标准, 一部分病例可以通过典型症状、典型影像学改变及BALF的分析得到诊断, 此组患者大多采用后者明确诊断。

特发性PAP目前尚无特效治疗, 大容量全肺灌洗(WLL)仍是较有效方案, 杨萌等［5］对5例PAP患者进行高频振荡辅助全肺灌洗, 可提高回收率, 安全有效。蔡后荣等［6］对3例IPAP患者吸入GM-CSF治疗的研究显示GM-CSF治疗是治疗IPAP的安全有效的方法, 但其病例少, 尚需更多病例的研究证实。由于目前普遍认为特发性PAP 患者在血清中存在大量高亲和力GM-CSF自身抗体, 通过血浆置换降低抗GM-CSF自身抗体水平可能作为特发性PAP一种全新的治疗方法。动物实验发现骨髓移植可使C受体缺损小鼠肺部PAP病理改变完全恢复［7］, 因此, 骨髓移植可能对部分被证实存在C受体缺损的PAP患者和继发于髓性白血病者是一种有效的治疗方法, 但还需更多的实验及病例证实。先天性PAP多由编码SP-B的缺乏或GM-CSF受体链基因突变所致, 因此, 基因治疗有可能是该部分患者有效的治疗手段。文献报道肺移植对部分患者有治疗效果, 但移植后仍可复发。

［1］ 陈玉, 聂秀红.肺泡蛋白沉积症发病机制的研究进展.医学荟萃, 2012, 27(13):1187-1189.

［2］ 彭刚, 孙希文.肺泡蛋白沉积症的研究现状.医学综述, 2012, 18(8):1146-1148.

［3］ 陈江莉, 林韬, 吴元魁, 等.肺泡蛋白沉积症的影像学表现.医学影像学杂志, 2008, 18(6):600-602.

［4］ 徐凯峰, 李妍, 田欣伦.特发性肺泡蛋白沉积症抗GM-CSF抗体检测方法的建立与初步应用.中华医学会呼吸病学年会2013(第十四次全国呼吸病学学术会议)论文汇编, 2013:224.

［5］ 杨萌, 苏楠, 陈欣, 等.高频振荡器辅助下行全肺灌洗治疗肺泡蛋白沉积症临床分析.中日友好医院学报, 2010, 24(2):75-77.

［6］ 蔡后荣, 丁晶晶, 代静泓, 等.雾化吸入粒-巨噬细胞集落刺激因子治疗肺泡蛋白沉积症3例报道.中华医学会呼吸病学年会2013(第十四次全国呼吸病学学术会议)论文汇编, 2013: 219.

［7］ Nishinakamura R, Wiler R, Dirksen U, et al. The pulmonary alveolar proteinosis in granulocyte macrophage colony-stimulating factor/interleukins 3/5 beta c receptor-deficient mice is reversed by bonemarrow transplantation. J Exp Med, 1996, 183(6):2657-2662.

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.23.040

2015-03-09］

610019 成都新华医院(朱玉)；四川大学华西医院(杨小东)