2014年美国FDA批准的新分子实体与评价：癌症新药

孙树森，李新辰，韩容，赵志刚*

1.美国西新英格兰大学药学院，美国 马塞诸塞， 01119；2.首都医科大学附属北京天坛医院药剂科，北京 100050

在过去的2014年中FDA批准了41个新分子实体(New molecular entity)和新的治疗生物制品(New therapeutic biological product)。本系列文章将对这些新药按医学治疗领域进行简要介绍和评价，并扼要总结其在相应治疗领域的地位[1-3]。本文介绍其中用于癌症治疗的新药。

1 黑色素瘤新药：Pembrolizumab 和Nivolumab

F D A批准了2个用于治疗黑色素瘤新药，Pembrolizumab和Nivolumab。这两个新药属于加速审批核准，适应证是根据肿瘤反应率和反应的持久性，尚未确立其在存活或与疾病相关的症状改善。对此适应证的继续批准可能取决于在验证性试验中临床获益的验证和描述。这两种药物是人类程序性死亡受体-1(PD-1)阻抗剂，用于不可切除或转移性黑色素瘤，经易普利姆玛(Ipilimumab)治疗，并且如果患者是BRAF V600突变阳性附加BRAF抑制剂，治疗后疾病进展。PD-1是抑制性受体，由T细胞在长期接触抗原，例如慢性病毒感染或癌症，表达出来。 PD-1与配体PD-L1和PD-L2结合活化，抑制T细胞增殖和细胞因子产生。某些肿瘤出现这些配体的上调。 Pembrolizumab和Nivolumab结合到PD-1受体，阻断PD-1与其配体的相互作用，促进抗肿瘤免疫反应。在动物模型中，对PD-1途径的阻断已经减少了肿瘤的生长。

Pembrolizumab的疗效是建立在173例晚期黑色素瘤患者的临床试验[4]。患者均接受过易普利姆玛或易普利姆玛合并BRAF抑制剂(如果患者是BRAF V 600突变阳性)治疗，但病情有进展。患者接受推荐剂量2 m g/kg或较高剂量10 m g/kg的治疗。接受2 m g/kg治疗组中，约24%患者肿瘤缩小，效果持续了至少1.4～8.5个月，大多数患者持续并超过这一时间段。类似的比例肿瘤缩小患者，也发生在10 m g/kg治疗组中。最常见的不良反应是疲劳、咳嗽、恶心、皮肤瘙痒、皮疹、食欲下降、便秘、关节痛和腹泻。有12 %的患者出现3级或4级不良反应。药物可导致罕见的免疫介导的不良反应，包括肺炎、结肠炎、肝炎、垂体炎、肾炎和甲状腺功能亢进。8%的患者出现甲状腺功能减退。该药物是FDA妊娠D类，是否排泄在人乳中未知。尚未确定其在儿童患者使用的安全性和疗效。

Pembrolizumab推荐剂量为2 mg/kg 静脉输注30 m in，每3周给药一次，直到病情有进展或不可耐受毒性出现。

Nivolumab的疗效是建立在120例不能手术切除或转移性黑色素瘤患者的临床试验[5]。结果表明，32%的患者肿瘤缩小。其中三分之一肿瘤缩小的患者，疗效大约持续了半年多。药物最常见的不良反应是皮疹、瘙痒、咳嗽、上呼吸道感染和水肿。最严重的不良反应是涉及健康器官严重的免疫介导不良反应，包括肺、结肠、肝、肾和激素产生腺体。该药物是FDA妊娠D类，是否排泄在人乳中未知。尚未确定其在儿童患者使用的安全性和疗效。

N ivo lum ab推荐剂量为3 m g/kg，静脉输注60 m in，每2周给药一次。

药品评价/治疗地位：目前FDA批准的治疗黑色素瘤的药物一共有8个，包括易普利姆玛(2011)、聚乙二醇干扰素α-2B(2011)、威罗菲尼(Vemurafenib，2011年)、达拉菲尼(Dabrafenib，2013年)、曲美替尼(Trametinib，2013年)、Pembrolizumab(2014年)和Nivolumab(2014年)。转移性黑色素瘤传统上使用细胞毒性试剂达卡巴嗪来治疗，但没有表现出存活率提高。其他疗法包括高剂量白细胞介素-2(阿地白介素)，16%的患者呈现治疗效果，但药物可引起严重的毒性，需要住院治疗。抗CTLA4单克隆抗体易普利姆玛的疗效类似于高剂量白细胞介素-2。50%转移性黑色素瘤患者有BRAF V600突变，治疗可采用以下3个激酶抑制剂，威罗菲尼、达拉菲尼和曲美替尼。

Pembrolizumab和N ivolum ab 是2个PD-1阻抗剂，药物机理独特。对易普利姆玛治疗无反应的转移性黑色素瘤患者，可延缓疾病进展。尚需更多的临床试验来确立其在存活或与疾病相关的症状改善疗效。

2 卵巢癌新药： Olaparib

Olaparib 是(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂，适用于有BRCA基因缺陷的晚期卵巢癌患者，药物可单独使用，患者在此之前已接受过3个或更多个其他药物化疗。该新药属于加速审批核准，适应证是根据肿瘤反应率和反应的持久性，尚未确立其在存活或与疾病相关的症状改善。对此适应证的继续批准可能取决于在验证性试验中临床获益的验证和描述。

该药物的批准是基于137例有基因缺陷的晚期卵巢癌患者[6]。该研究的目的是测量治疗客观反应率，或有局部肿瘤收缩或肿瘤完全消失的患者比率。结果表明34%患者对药物有反应，平均持续7.9个月。常见的不良反应包括恶心、疲劳、呕吐、腹泻、味觉障碍、消化不良、头痛、食欲下降、感冒样症状(鼻咽炎)、咳嗽、关节痛、肌肉骨骼痛、肌肉疼痛、背部疼痛、皮疹和腹痛。严重的不良反应包括骨髓增生异常综合征、急性骨髓性白血病、骨髓癌和肺部炎症。最常见的实验室异常包括肌酸酐升高、红细胞平均体积增加、红细胞计数降低、白细胞计数(淋巴细胞和中性粒细胞)降低和血小板降低。

建议剂量为每次400 m g，每日2次。直到病情进展或不可耐受毒性出现。无肝功能不全或中度及严重肾功能不全患者的实验数据。

该药物是FDA妊娠D类，是否排泄在人乳中未知。尚未确定其在儿童患者使用的安全性和疗效。

药品评价/治疗地位：卵巢癌是全世界妇女中第六个最常见的癌症，在发达国家是妇科恶性肿瘤死亡的主要原因。肿瘤可具有不同组织病理学特征和生物学行为，目前各阶段总治愈率＜ 40%。大约有70%～80%的患者经一线药物化疗后会复发，大多数人会最终由于化疗耐药死亡。直到现在，复发卵巢癌的治疗仍然是一个未被满足的医疗需求。

2014 年FDA批准了贝伐单抗联合化疗，用于对铂类耐药复发性卵巢癌的治疗，这是15年来首个适用于此类型的复发卵巢癌的治疗药物。O laparib 是(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂。某些癌症患者，包括卵巢和乳腺，可以携带BRCA1和/或BRCA2基因的突变，导致肿瘤具有缺乏同源重组(homologous repair, HR)途径参与DNA双链断裂的无错修复。由于聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)涉及单链DNA断裂的修复，抑制PARP可导致与复制相关的双链断裂，需要同源重组途径来修复。同源重组缺陷的细胞(如那些BRCA1/2肿瘤)，这些病变可以持续(可以是致命的)或通过易错途径被修复，导致遗传的不稳定性。因此，抑制PARP的药物能够选择性杀死有缺乏同源重组BRCA缺陷的肿瘤细胞，成为新的治疗选择[7]。

Olaparib 是继贝伐单抗后第2个复发卵巢癌的生物药剂，适用于有BRCA基因缺陷的晚期卵巢癌患者。尚需更多的临床试验来确立其在存活或与疾病相关的症状改善疗效。

3 淋巴细胞白血病新药：Blinatumomab

B linatum om ab适用于费城染色体阴性的前体B细胞急性淋巴细胞白血病(A L L)，一种罕见的ALL，适用于复发或之前治疗失败的患者。该药物适应证属加速审批核准，对此适应证的继续批准取决于经后续试验核实的临床益处。

Blinatumomab是双特异性CD19定向CD3 T-细胞衔接体(engager)，与表达在B-系起源CD19和表达在T细胞表面上CD3结合。它通过连接T细胞受体复合物中的CD3与良性和恶性B细胞上的CD19 来激活内源性T细胞。Blinatumomab介导T细胞和肿瘤细胞之间的突触形成，上调细胞粘附分子，产生细胞裂解蛋白质，释放炎性细胞因子和T细胞增殖，从而导致CD19+细胞重新定向裂解。

该药物的批准是基于185例患者的临床研究[8]。患者经药物输注治疗至少四周，结果显示，32%的患者出现无疾病症状(完全缓解)并持续大约6.7个月。最常见的不良反应是发热、头痛、外周水肿、白细胞减少、恶心、低钾血症、疲劳、便秘、腹泻和震颤。但该药物有黑框警告，一些临床试验患者在首次治疗时出现低血压和呼吸困难(细胞因子释放综合征)，短期内思考苦难(脑病)或其他神经系统不良反应。该药物是FDA妊娠C类，是否排泄在人乳中未知。有限的儿童患者中使用的安全性和疗效评估(仅有一个41例儿童患者的剂量递增研究)。

该药物由于很短的均数半衰期(2.11 h)，需经连续静脉输注给药。

药品评价/治疗地位：目前成人急性淋巴细胞白血病的标准化疗还很不理想。虽然大多数患者对诱导化疗有反应，但高达50%患者出现复发或化疗耐药。持续性或微小残留病的再现是最重要的预后不利因素。Blinatumomab是一种新型的、双特异性的单链T细胞扣合抗体，具有双重结合特异性。药物采用患者自身的细胞毒性T细胞来杀死CD19阳性、恶性的B细胞。

B linatum omab 临床使用尚存在几个问题：第一，受益患者人群尚未被确定；第二，与其他单克隆抗体类似，大量细胞因子的释放有可能产生威胁生命的反应；药物可造成B细胞耗竭，导致免疫球蛋白水平的进一步减少，增加感染的风险； 第三，药物半衰期短，需通过便携式微型泵静脉输送给药，输注需持续超过4周为一个疗程； 第四，如何最佳使用此药物，诸如单一给药或联合化疗药使用[9]。尚需更多的临床试验来确立其存活或与疾病相关的症状改善疗效。

4 血癌新药：Idelalisib

Idelalisib 是激酶抑制剂，适应证为(1)复发慢性淋巴细胞白血病(CLL)，与利妥昔单抗组合使用，对这些患者来说，由于其他合并症利妥昔单抗单药被认为是合适的治疗；(2)复发性卵泡B细胞非霍奇金淋巴瘤(FL)，患者在此之前接受过至少2个其他治疗药物；或(3)复发小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)，患者在此之前接受过至少2个其他治疗药物。

药物对CLL 适应证的批准是基于多中心、随机化、安慰剂对照的临床试验，试验纳入220例患者[10]。患者被随机分为治疗组(idelalisib 150mg，每日2次)结合利妥昔单抗组合和安慰剂组(安慰剂联合利妥昔单抗)，主要疗效终点是无疾病进展生存期(PFS)。相比于安慰剂组，治疗组有显著的PFS的延长(10.7 个月对5.5个月)。 总体治疗反应率为治疗组81% 对安慰剂组13%。12个月 总体生存率为治疗组92%对安慰剂组80%。

对FL和SLL的适应证属于加速批准，是基于一个多中心的、单臂、开放标签试验[11]。试验纳入123例复发性不活跃的非霍奇金淋巴瘤患者，患者服用Idelalisib 150 mg，每日2次。主要疗效终点是总反应率(ORR)。在FL患者，ORR为54%(95% CI：42～66)，平均响应时间没有予以评价。SLL患者，ORR为58%(95% CI：37～77)，平均响应时间为11.9个月。最常见的不良反应(发生率≥20%)是腹泻、发热、疲劳、恶心、咳嗽、肺炎、腹部疼痛、畏寒和皮疹。最常见的实验室异常(发生率≥30%)是白细胞减少、高甘油三酯血症、高血糖、ALT和AST升高。Idelalisib 有以下黑框警告：肝毒性、严重腹泻或肠炎、肺炎和肠穿孔。

Idelalisib是FDA妊娠D类，是否分泌到乳汁中未知。尚未确定其在儿童患者中使用的安全性和疗效。

推荐剂量为每次150 m g，每日2次，继续治疗直至疾病进展或不可接受的毒性。对接受治疗时间超过数月的患者，最佳和最安全的给药方案不明。

药品评价/治疗地位：晚期或有症状的慢性淋巴细胞白血病初始治疗通常包括氟达拉滨、利妥昔单抗和环磷酰胺。抗-CD20 单克隆抗体，Obinutuzumab(2013年批准)、利妥昔单抗或奥法木单抗(o fatumum ab)联合烷化剂苯丁酸氮芥对老年患者和同时有其他共存疾病的患者有疗效，这些患者往往难以承受化疗。

口服酪氨酸激酶抑制剂依鲁替尼被批准为CLL二线治疗药物，可单独使用，有效治疗老年CLL患者。Idelalisib 是脂质激酶的磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)P110δ亚型的小分子抑制剂，机理独特，用于口服治疗B细胞血液癌症。PI3K的活化导致几个细胞内酶的招募，这些酶负责细胞增殖、存活和运动调节。PI3K的α和β亚型具有广泛的表达，但γ和δ亚型大多限于造血细胞，B细胞癌中可观察到PI3K-δ信号通路亢进。Idelalisib是PI3K-δ亚型强效的、高度特异性抑制剂，对健康细胞的正常功能必不可少的PI3K信号无抑制[11]。药物被批准与利妥昔单抗联合使用，尚缺乏与其他药物联合使用和疗效的比较。

5 外周T细胞淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)新药：贝利司他

贝利司他(Be linosta t)是泛组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂，适应证为复发或难治外周T细胞淋巴瘤(PTCL)，一种罕见和快速增长的非霍奇金淋巴瘤。该药物属于加速审批核准，适应证是根据肿瘤反应率和反应的持久性，尚未确立其在存活或与疾病相关的症状改善。对此适应证的继续批准可能取决于在验证性试验中临床获益的验证和描述。

贝利司他的批准是基于一个多中心、单臂试验，试验纳入120例难治性或之前治疗后复发的PTCL患者[12]。患者平均年龄为64岁(范围29岁～81岁)，52%患者为男性，平均接受过2次治疗(范围1～8)。贝利司他剂量为1,000 mg/m2静脉输注，每日1次，1～5 d，21 d为一疗程。主要试验终点是总反应率(ORR)。临床试验ORR为25.8%(95% CI：18.3～34.6)，整体的完全和部分反应率分别为10.8%和15.0%。平均反应持续时间为8.4个月(95% CI：4.5～29.4)。最常见的不良反应(＞25%)是恶心、疲劳、发热、贫血和呕吐。16%患者出现血小板减少，7% 患者出现3级或4级血小板减少。47% 患者有严重不良反应。最常见的严重不良反应(＞2%)为肺炎、发热、感染、贫血、肌酐增加、血小板减少症和多器官衰竭。有1例与治疗相关由于肝衰竭死亡的报道。

2.从分行业来看，2000—2015年绝大多数工业行业的低碳全要素生产率是增长的，且低碳TFP的增速具有较为明显的行业异质性：技术密集型、清洁型工业的增速明显高于其他行业，污染密集型工业的增速最为缓慢［34-36］。

贝利司他是FDA妊娠D 类，是否分泌到乳汁未知。尚未确定其在儿童患者中使用的安全性和疗效。

药品评价/治疗地位：外周T-细胞淋巴瘤(PTCL)是相对罕见和进攻性非霍奇金淋巴瘤(NHL)。PTCL患者的预后与亚型有关，5年生存率成人T-细胞白血病/淋巴瘤患者为14%，ALK+间变性大细胞淋巴瘤患者为70%。最常见的PTCL亚型是未特别指明的(NOS) PTCL，患者5年存活率平均为32%。

PTCL初始治疗通常是联合化疗，如CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松)，大多数患者要么对治疗无反应或复发。目前用于复发或难治性PTCL药物包括之前批准的普拉曲沙(2009年批准)和罗米地辛(2011年批准)[13]。

组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂代表一类新的抗癌药物。HDAC参与在癌症进展中的表观基因调控途径。组蛋白乙酰转移酶和HDAC是染色质结构修饰的主要调节剂，调节基因转录速率。组蛋白乙酰化激活基因表达，而脱乙酰化抑制基因表达。在肿瘤细胞中，组蛋白脱乙酰的结果导致压制肿瘤抑制基因，从而促进肿瘤生长。因此抑制HDAC可重新激活肿瘤抑制基因。尽管精确的作用机制尚未完全建立，HDAC抑制剂似乎是出现通过诱导细胞凋亡、中断细胞周期进程和抑制血管生成来发挥作用。 HDAC抑制剂也已经显示可以克服对化疗药物的后生阻力。与正常淋巴样细胞相比，PTCL细胞中HDAC和组蛋白H4有过度表达，这表明HDAC抑制剂存在有效治疗这种疾病的可能[12]。

贝利司他是一个泛组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂，它抑制了所有3类的锌依赖性HDAC酶。药物是2009年第3个被批准的用于PTCL的治疗药物，尚需更多的临床试验来评估其疗效。

6 胃癌新药：雷莫芦单抗(Ramucirumab)

R a m u c i r u m a b是血管内皮生长因子受体2(VEGFR 2)拮抗剂。适应证：作为单一药剂或与紫杉醇结合，治疗化疗失败的晚期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌。适用人群为之前接受过氟尿嘧啶或含铂化疗药的治疗。该药物的批准给目前胃癌治疗贫乏的市场提供了一个新的抗体药物。

Ram uc irum ab的批准是基于1个跨国、随机(2：1)、双盲和多中心试验(REGARD)[14]。试验纳入355例化疗失败的晚期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者。患者被随机分为治疗组(N=238)或安慰剂加最佳支持治疗组(N=117)。疗效评估是总体生存的改善。 平均总体生存时间为Ramucirumab5.2 个月对安慰剂组3.8 个月。延迟肿瘤生长时间为Ram ucirum ab组2.1个月对安慰剂组1.3个月。另一项临床试验表明，Ramucirum ab结合化疗药物紫杉醇相比于单用紫杉醇延长了总体生存，9.63个月对7.36个月[15]。

最常见的不良反应(所有等级)是高血压和腹泻。3～4级不良反应包括高血压和低钠血症。最常见的严重不良事件是肠梗阻(2.1%)和贫血(3.8%)。药品说明书中提及的其他重要的不良风险包括出血、动脉血栓事件、输液相关的反应、胃肠道穿孔、伤口愈合不良、肝硬化患者的临床恶化和可逆性后部白质脑病。

Ram ucirum ab是FDA妊娠C类，是否分泌到乳汁未知。尚未确定其在儿童患者中使用的安全性和疗效。

推荐剂量为8 mg/kg作为单一药剂或与紫杉醇组合，每2个星期一个疗程，药物经静脉内输注60 m in。继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

药品评价/治疗地位：胃癌是全球第四大最常见的癌症，并且是与癌症相关死亡的第二个最常见的原因。早期发现、积极的手术切除和术后辅助治疗可改善早期胃癌生存，特别是在亚洲国家。不幸的是，晚期胃癌仍继续面临严峻的挑战。

最近几年，已经发现可导致肿瘤细胞增殖和存活恶化重要的信号通路包括EGFR、HER2、VEGF、m TOR和c-M et，和开发针对这些特定致癌途径的分子疗法。曲妥珠单抗是被批准用于治疗晚期胃癌的第一个靶向药物(2010年)，药物适用于HER-2阳性患者。

血管生成(angiogenesis)对肿瘤生长、侵袭和转移是至关重要的。血管内皮生长因子(VEGF)的配体和受体在血管生成中发挥关键作用，并已成为新型抗癌剂开发的目标。配体VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D与肿瘤内皮细胞VEGF受体-2(VEGFR-2或激酶插入结构域受体)的结合启动信号级联反应，导致血管生成、内皮细胞增殖和迁移以及血管通透性增加。因此，通过阻断这些配体的结合来抑制VEGFR-2的活化，有望防止新血管的形成，从而限制了营养供给到肿瘤导致肿瘤细胞的死亡。血管内皮生长因子的表达已经被发现与血管增加和淋巴结及肝转移相关，是胃癌患者预后不佳的因素。治疗晚期或转移性胃癌尤其是联合化疗病情恶化的患者，治疗手段有限和总体存活持续时间短。VEGF对这类患者是一个有吸引力的靶向目标。贝伐单抗是VEGF-A靶向单克隆抗体，在3期临床研究中附加化疗可增加癌症无进展生存期和治疗反应率，但是并没有显著提高总生存期(研究的主要终点)。VEGFR-2可能是一个更有效的靶向目标，对此受体的抑制可阻止配体VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D与受体的结合和血管生成[16]。

Ramucirumab是新型VEGFR-2拮抗剂，临床实验表明可增加患者生存时间。药物与安慰剂组相比具有特性的抗血管生成的不良反应高血压(16%对8%)。

7 肺癌新药：色瑞替尼(Ceritinib)和Ramucirumab

7.1 色瑞替尼 色瑞替尼(Ceritinib)是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，适用为转移性间变性淋巴瘤激酶(ALK)-阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，患者经克唑替尼治疗病情有进展或不能耐受治疗。药物属于加速审批核准，适应证是根据肿瘤反应率和反应的持久性，尚未确立其在存活或与疾病相关的症状改善。对此适应证的继续批准可能取决于在验证性试验中临床获益的验证和描述

Ceritinib的批准是基于一个单臂、开放标记试验，试验纳入163例转移性ALK阳性非小细胞肺癌患者[17]。患者最常见的转移部位是脑(60%)、肝脏(42%)和骨(42%)。结果表明，大约有一半的患者肿瘤收缩，效果平均历时约7.0个月。总反应率为54.6%(95%CI，47%～62%)和反应的平均时间为7.4个月(95%CI，5.4～10.1)。临床试验中最常见的不良反应为包括胃肠道症状(出现在96%患者)，例如腹泻、恶心、呕吐和腹痛。转氨酶升高、乏力、食欲下降和便秘等也很常见。药物可引起肝毒性、心动过缓、高血糖并延长QT间期。有严重有时甚至是致命的肺炎报道。

Ceritinib建议剂量为750 m g，每日1次空腹服用。Ceritinib是CYP3A4和P-糖蛋白的底物。建议不要同时与强CYP3A抑制剂或诱导剂使用。若需服用强CYP3A抑制剂，Ceritinib剂量应减半。

Ceritinib是FDA妊娠D 类，是否分泌到乳汁未知。尚未确定其在儿童患者中使用的安全性和疗效。

7.2 Ramucirumab Ramucirumab是血管内皮生长因子受体2(VEGFR 2)拮抗剂，适用于与多西他赛联合，治疗转移性非小细胞肺癌(患者经铂类化疗后病情恶化)。

药物的批准是基于一个3期涉及1253例非鳞状和鳞状细胞NSCLC患者的临床试验(REVEL)[18]。该研究比较了Ramucirumab加上多西他赛与安慰剂加多西他赛疗效。与安慰剂组相比，Ramucirumab组患者总生存期延长了1.4个月(10.5个月对9.1个月)，中位无进展生存期增加了1.5个月(4.5对3.0个月)，整体反应率也有所改善(23%对14%)。相比于安慰剂组，常见的3级和更高的不良事件分别为中性粒细胞减少(48.8%对39.8%)、发热性中性粒细胞减少(15.9%对10.0%)、疲劳(14.0%比10.5%)、白细胞减少(13.7%对12.5%)和高血压(5.6%对2.1%)。5级不良事件两个组类似(5.4%对5.8%)。任何等级的出血/出血事件，Ramucirumab组高于安慰剂组(28.9%对15.2%)，但3级以上的出血/出血事件率两组相似(2.4%对2.3%)。

药品评价/治疗地位：Ceritinib：85%～90%的肺癌属于非小细胞肺癌(NSCLC)。2%～7%的NSCLC肿瘤表达出间变性淋巴瘤激酶基因(ALK)遗传的改变，最常见的改变是ALK与棘皮动物微管相关蛋白样4(EM L4)的融合。EM 4-ALK融合基因产生有构成激酶活性的蛋白质，导致细胞生长和存活。ALK阳性肿瘤对对ALK抑制高度敏感，这样的变异构成抗癌剂的重要目标。克唑替尼(2013年批准)是第1个针对ALK的口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)临床试验结果显示与标准二线化疗比较，药物可改善患者无进展生存期 4.7个月。但是许多患者出现抗药，通常在出现在治疗1～2年内。Ceritinib是第二代多靶点口服TK药物，对ALK 活性提高了约20倍[19]。临床前试验中已经证明Ceritinib对克唑替尼抗性和敏感的癌细胞均有抗肿瘤活性，药物被批准为ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者对克唑替尼治疗不能耐受或有进展。药物无进展生存率和总生存率的有效性仍有待进一步确定。

R a m u c i r u m a b：从循环内皮前体细胞新生成的血管已经在某些肿瘤发展中起重要作用。Ramucirumab是新型VEGFR-2拮抗剂，可阻断血液供应到肿瘤细胞从而抑制其生长。Ramucirum ab适用于经铂类化疗治疗期间或之后患者肿瘤有进展，与多西他赛组合使用。适应证是根据FDA的优先审查程序获得批准，药物与现有治疗方法相比可提供显著的治疗改善。

[1] 孙树森,李新辰,韩容,赵志刚. 2014年美国FDA批准的新分子实体与评价： 感染和传染病治疗用药[J]. 药品评价, 2015, 12(2)：8-14.

[2] 孙树森,马翔,赵志刚. 2014年美国FDA批准的新分子实体与评价： 心血管系统疾病、呼吸系统疾病和糖尿病治疗用药[J]. 药品评价, 2015, 12(4)：5-10.

[3] 孙树森,马翔,韩容,赵志刚. 2014年美国FDA批准的新分子实体与评价： 消化系统疾病、神经系统疾病、银屑病和罕见病治疗用药以及造影剂[J]. 药品评价, 2015, 12(6)：6-12.

[4] Robert C, Ribas A, Wolchok JD, et al. Anti-programmed-deathreceptor-1 treatment w ith pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma： a random ised dose-comparison cohort of a phase 1 trial[J]. Lancet , 2014, 384(9948)： 1109-1117.

[5] Deeks ED. N ivo lum ab： A rev iew of its use in patients w ith malignant melanoma [J]. Drugs, 2014, 74： 1233-1239.

[6] Kaufman B, Shapira-Frommer R, Schmutzler RK. O lapraib monotherapy in patients w ith advance cancer and a germ line BRCA1/2 mutation [J]. J Clin Oncol, 2015, 33(3)： 244-250.

[7] Deeks ED. Olaparib： f i rst global approval[J]. Drugs, 2015, 75： 231-240.

[8] B linatumomab 药品说明书http： //www.onyx.com/file.cfm/723/docs/blincyto_pi_hcp_english.pdf

[9] Thom as X. B linatum omab： a new era of treatm ent for adult ALL?[J]. Lancet Oncol, 2105, 16(1)： 6-7.

[10] Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, et al. Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lympocytic leukemia[J]. N Engl J Med, 2014, 370(1)： 997-1007.

[11] Markham A. Idelalisib： first global approval[J]. Drugs, 2014, 74： 1701-1707.

[12] O' Connor OA, Masszi T, Savage KJ, et al. Belinostat, a novel panhistone deacetylase inhibitor(HDACi), in relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma(R/R PTCL)： results from the BELIEF trial [J]. J Clin Oncol, 2013, 31(15 Suppl. 1)： 8507.

[13] Coif f i er B, Federico M, Caballero D, et al. Therapeutic options in relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma [J]. Cancer Treat Rev, 2014, 40： 1080-1088.

[14] Fuchs CS, Tomasek J, Yong CJ, et al. Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastrooesophageal junction adenocarcinoma(REGARD)： an international, random ised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial [J]. Lancet, 2014, 383(9911)： 31-39.

[15] Wilke H, Van Cutsem E, Oh SC, et al. RAINBOW： a global, phase III, randomized, double-blind study of ramucirumab plus paclitaxel versus p lacebo plus paclitaxel in the treatment of metastatic gastroesophageal junction(GEJ) and gastric adenocarcinoma fo llow ing d isease p rog ression on first-line p latinum and fluoropyrim idine-containing combination therapy rainbow IMCL CP12-0922(I4T-IE-JVBE)[J]. J Clin Oncol Conf, 2014, 32(3 Suppl)： abstr. LBA7.

[16] Poole RM, Vaidya A. Ramucirumab： f i rst global approval[J]. Drugs, 2014, 74： 1047-1058.

[17] Dhillon S, Clark M. Ceritinib： f i rst global approval[J]. Drugs, 2014, 74： 1285-1291.

[18] Garon EB, Cluleanu TE, A rrieta O, et al. Ramucirumab p lus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second-linetreatment of state IV-non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy(REVEL)： a multicenter, double-blind, randomized phase 3 trial[J]. Lancet, 2014, 384(9944)： 665-673.

[19] Cooper MR, Chim H, Chan H, et al. Ceritinib： a new tyrosine kinase inhibitor for non-small-cell-lung cancer[J]. Ann Pharmacother, 2015, 49(1)： 107-112.