瓣膜置换术后华法林相关出血3例及分析

刘瑞生，李波霞，宋兵

1.兰州大学第一医院心血管外科，甘肃兰州 730000；2. 兰州大学第一医院药剂科，甘肃 兰州 730000

瓣膜置换术后的患者，特别是机械瓣置换，需长期服用华法林抗凝治疗。但华法林疗效存在明显个体差异和种族差异，药物安全范围窄并且存在较多的影响因素，抗凝不足易导致血栓的发生，使用过量可引起出血等并发症。因此，华法林抗凝治疗期间应定期监测凝血酶原时间(prothrombin time, PT)和国际标准化比值(international normalized ratio, INR)。本文报道3例华法林相关性出血案例，分析华法林所致出血的原因，为临床合理使用华法林提供参考。

1 临床资料

1.1 案例1 患者，男，46岁，患者于2008年在我院行“主动脉瓣机械瓣置换+室间隔修补”术，术后服用华法林5m g/d，自诉INR达目标范围后已有1年半未监测INR值。2013年08月26日无明显诱因下突然发作右小腿肿胀疼痛，且不断加重，2013年08月29日来我院就诊，急查INR：4.36，入院诊断：右小腿卒中。入院后即停华法林，给予镇痛、抗炎、消肿、抗感染治疗。第4天患者右小腿疼痛及肿胀明显减轻，INR：1.52，次日恢复华法林抗凝，初始剂量2.5mg/d，华法林逐渐加量至4.375mg/d患者INR达标，于第14天出院，出院后华法林4.375mg/d。嘱患者出院后定期复查PT及INR。

1.2 案例2 患者，女，62岁，于2013年4月3日在我院行“二尖瓣机械瓣置换”术，术后患者恢复良好。出院后患者规律复查PT、INR，在我科临床药师指导下服用华法林治疗(2.25mg/d与3mg/d交替)，INR控制在1.7～2.6。患者一周前因感冒于当地医院静脉滴注阿莫西林克拉维酸钾后出现左腹痛，伴有皮肤瘀斑。腹痛呈持续性，休息后未见明显缓解。行CT全腹部+盆腔平扫示：1.心脏术后观，心影增大；2.左侧腹壁血肿、皮下水肿。入院诊断：左腹壁血肿、二尖瓣置换术后。患者入院前仍口服阿莫西林，入院后即停华法林及其他所有用药，复查INR：5.0，Hb：70g/L。予以维生素K1 5m g注射治疗，输注血浆400m l。第2天INR1.36，第7天患者左上腹疼痛较前好转，恢复华法林抗凝治疗，给予2.25m g/d。于第10天出院，嘱患者出院后定期复查PT及INR。

1.3 案例3 患者，男，50岁，入院诊断：感染性心内膜炎。入院即给予青霉素抗感染治疗，而后于2013年6月6日行“主动脉瓣生物瓣置换”术。术中可见主动脉瓣瓣叶明显赘生物形成，交界粘连，赘生物侵及主动脉窦壁，穿透至室间隔肌肉组织；手术予以切除自体主动脉瓣，清除瓣膜赘生物。术后第1天起给予华法林抗凝治疗3m g/d，术后第6天，INR：2.33。患者诉右眼视物不清，查体见右眼玻璃体出血，查头颅CT示右侧顶叶蛛网膜下腔出血，立即停用华法林。7天后复查头颅CT示淤血量减少。于出血后第10天恢复华法林治疗，起始剂量1.5mg，抗凝强度控制在INR：1.4～2.0。

2 讨论

2.1 华法林相关性出血 华法林主要不良反应为出血，出血危险性为1%～5%。常见的出血表现为鼻出血，皮肤黏膜出血，牙龈出血，严重者可导致消化道，泌尿道以及颅脑等重要脏器出血而危及生命，其出血的发生主要依赖于INR是否保持在治疗范围内，当INR从2.0～2.9上升至3.0～4.4时，出血发生率增加1倍，INR值在4.5～6.9时，出血发生率增加4倍，超过7.0时，出血概率增加5倍且与死亡有高度相关性[1]。前2例为二尖瓣机械瓣置换术后患者，美国胸内科医师学会(American College of Chest Physicians，ACCP)第9版《抗栓治疗及预防血栓形成指南》，以下简称ACCP9，建议对于二尖瓣机械瓣置换患者的抗凝目标INR：3.0(范围：2.5～3.5)[2]，考虑种族差异，国内一般将INR控制在2.0～2.5，我院也遵循2.0～2.5的标准。这2例患者入院查INR均＞3.0，出血表现分别为右小腿卒中、左腹壁血肿，需住院治疗，较为少见；案例3患者为主动脉瓣生物瓣置换，根据ACCP9建议，前3个月采用阿司匹林抗栓治疗[2]，我国没有相关指南，国内大部分医院对于生物瓣置换仍采用华法林抗凝3～6个月，INR1.8～2.2。我院亦采用华法林抗凝治疗。该患者表现为眼玻璃体出血，右侧顶叶蛛网膜下腔出血，查INR仅为2.33＜3.0，为中等抗凝强度出血。

2.2 出血原因 分析引起华法林相关性出血的原因主要有：高龄(＞65岁)、病理状态(如肝功能受损患者)，药物食物相互作用，不规范监测[3]等。该3例患者年龄均小于65岁。案例1患者属于未规范监测引起的出血。服用华法林INR稳定的患者最长可以3个月监测一次INR[3]。该患者虽已服用华法林5年，尽管1年前监测在目标范围，但因影响华法林的因素较多，1年半未监测及调整剂量，INR升至4.36导致右小腿出血。目前我国患者的INR检测主要在医院中心实验室完成，因流程较为复杂、等候时间较长、需使用静脉血标本，在一定程度上影响了患者的依从性。案例2为药物相互作用导致的出血。患者因感冒输注抗菌药物阿莫西林克拉维酸钾，ACCP9给出了常见药物对华法林抗凝作用的影响程度分级，阿莫西林克拉维酸钾属于很可能与华法林发生相互作用的抗感染药物，阿莫西林属于可能发生相互作用的抗感染药物。广谱抗菌药物可抑制肠道细菌产生维生素K，使维生素K生成和吸收减少导致维生素K依赖性凝血因子的合成障碍，增强华法林的抗凝作用，应减少华法林原剂量的1/4～1/2。案例3患者为感染性心内膜炎伴蛛网膜下腔出血，一般术前发生较多，该患者术后出血，可能因赘生物质地松脆易脱落且其赘生物生长不规则、侵及范围广，术前已有栓子或术中未清除赘生物脱落的无菌栓子随大循环血流到脑、眼中微血管，引起梗塞，使用抗凝药物后导致梗塞灶内出血。

2.3 华法林相关性出血的处理 对于华法林引起的大出血，可定义为需在6～8h反转的肢体或威胁生命的出血，最有效的快速校正方法是给予4因子(II, VII, IX和X)凝血酶原复合物，此外静脉给予5mg维生素K。而对于非大出血患者的处理为维生素K联合华法林减量或中断华法林。静脉给予维生素K较口服给予能较快纠正INR值，在出血患者中应优先考虑。静脉注射维生素K 6-8h可看到INR的显著校正[4]。INR降至目标范围内华法林再从小剂量开始应用。

已有临床研究证实新型口服抗凝药物在传统华法林的适应证如房颤、预防和治疗深静脉血栓形成中，疗效至少不比华法林差，而且安全性可能更好[5]。但新型抗凝药物在瓣膜病还没有临床证据，在RE-ALIGN研究中，达比加群增加卒中、心梗以及瓣膜处血栓形成风险，欧洲药品管理局(EM A)警告，禁止用于机械心脏瓣膜置换患者[6]。因此对于机械瓣膜华法林抗凝出血患者，不可采用其他口服抗凝药物替换处理。

3个案例均属于非大出血，案例1患者入院时无活动性出血，给予中断华法林处理。入院第4日INR1.52已低于目标范围下限，第5日给予小剂量华法林且不断增加剂量后于第12天方才达标。停华法林后应每日监测INR，降至目标范围(2.0～2.5)，应及时复用华法林，恢复华法林的给药时机欠佳，华法林半衰期24～72h，起效较慢，应于停药第3日恢复抗凝。案例2患者入院查INR：5.0，Hb：70g/L。予以维生素K15mg注射治疗纠正INR值，患者血红蛋白偏低，输注血浆400m l。患者左腹壁血肿已有1周，未再有出血，纠正INR后可从低剂量开始恢复华法林抗凝治疗，患者为二尖瓣机械瓣置换术后，栓塞风险较高，停华法林5天时间偏长。患者第2天INR已显著下降，且患者出血控制，应及时恢复华法林抗凝。案例3患者出血时INR：2.33，但为颅内出血，停华法林。根据文献报道[7]，颅内出血后7～10d可根据患者情况恢复口服抗凝剂使用。复查CT示淤血减少，于出血后第10天复用华法林。

3 总结

出血不良反应的发生与患者依从性，PT、INR的监测息息相关。目前国内已有由临床药师参与的抗凝门诊，并同时使用INR即时检测技术，大大简化了抗凝治疗的检测流程，可及时根据INR值对华法林剂量进行调整，为患者提供了便利，提高了患者的依从性。在华法林的临床应用过程中，应注意其药物相互作用，根据ACCP9的影响程度分级，合用可能影响的药物时，应严密监测凝血指标，观察有无出血征兆。对于感染性心内膜炎、有创伤或者潜在损伤的患者，应警惕INR＜3出血，给予低强度抗凝。对于华法林引起的大出血，给予凝血酶原复合物，并静脉给予维生素K。而对于非大出血患者的处理为维生素K联合华法林减量或中断华法林。INR至目标范围后恢复使用华法林，从小剂量开始应用。

[1] 王兆钺.抗凝治疗及出血危险的研究现状[J].血栓与止血学, 2011,17(5)：231 -233.

[2] Guyatt GH,Akl EA,Crow ther M,et al. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9thed： American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J].CHEST, 2012, 141(2)(Suppl)：7S-47S.

[3] 钟伟, 周舍典, 彭俊, 等. 影响华法林疗效诸因素的综合分析[J]. 中国现代药物应用, 2010,4(6)：29-31.

[4] Keeling D,Baglin T,Tait C, etal. Guidelines on oral anticoagulation w ith warfarin-fourth edition[J].Br J Haematol,2011, 154(3)：311-324.

[5] 周建光，周颖奇.新型口服抗凝药的特点和临床研究[J].临床药物治疗杂志，2013,11(5)：8-14.

[6] Eikelboom JW, Connolly SJ, Brueckmann M, et al. Dabigatran versus warfarin in patients w ith mechanical heart valves[J].N Engl J Med, 2013, 369(13)：1206- 1214.

[7] Estol CJ,Kase CS.Need for continued use of anticoagulants after intracerebral hemorrhage [J]. Curr Treat Options Cardiovasc Med, 2003, 5(3)： 201-209.