脑胶质瘤浸润程度的扩散张量成像研究进展

基金项目：

山东省自然科学基金“胶质瘤的多模MR影像遗传学研究”(编号：ZR2014HL084)

作者单位：

1.贵阳医学院，贵阳 550004

2.烟台毓璜顶医院放射科，烟台264000

通讯作者：

高波，E-mail：gygb2004@163.com

收稿日期：2014-09-13

接受日期：2014-11-25

文献标识码：A

DOI: 10.3969/j.issn.1674-8034.2015.03.013

申旭东, 沈桂权, 高波. 脑胶质瘤浸润程度的扩散张量成像研究进展. 磁共振成像, 2015, 6(3): 221-224.

[摘要] 胶质瘤是中枢神经系统最常见的脑内肿瘤，其中多数为恶性。肿瘤表观遗传学和浸润性生长的异质性是造成脑胶质瘤缺乏有效治疗、预后较差的主要原因。近年来应用DTI技术定量研究胶质瘤的病理学分级、浸润程度以及表观遗传学均有较多进展，作者就其最新研究成果作一综述。

Research progress of diffusion tensor imaging in gliomas invasion

SHEN Xu-dong 1, SHEN Gui-quan 1, GAO Bo 2*

Guiyang Medical College, Guiyang 550004, China

Department of Radiology, Yantai Yuhuangding Hospital, Yantai 264000, China

*Correspondence to: Gao B, E-mail: gygb2004@163.com

Received 13 Sep 2014, Accepted 25 Nov 2014

Abstract Gliomas are the most common intracranial neoplasm of central nervous system, most of which are malignant tumors. The heterogeneities of their infiltration and epigenetics contribute to lack of effective treatment and unfavorable prognosis. In recent years, the applications of DTI technique to glioma grading, infiltration and epigenetics have gained much progress, the latest researches of which were reviewed. Key words Gliomas; invasion; Magnetic resonance imaging

脑胶质瘤患者预后与肿瘤是否被彻底切除密切相关，但其浸润性使胶质瘤难以被彻底切除 [1]。明确胶质瘤浸润范围对临床医师制定最佳治疗方案以及判断预后具有重要意义。目前评价胶质瘤浸润程度主要采用常规MR检查，但常规MRI检查显示的肿瘤边界并非是肿瘤真正的边界。扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)通过评价脑胶质瘤对白质纤维束水分子扩散运动状态的改变判断其浸润程度 [2]；扩散张量纤维束成像(diffusion tensor tractography，DTT)还可显示肿瘤与纤维束的关系 [3]；DTI定量参数与肿瘤基因型进行关联分析可推测肿瘤基因突变情况。这些研究对进一步判断胶质瘤浸润程度具有重要临床应用价值。

1　DTI各项参数在评价胶质瘤浸润性中的价值

评估肿瘤的浸润范围对最大程度地切除肿瘤及术后的放、化疗非常重要 [4]。高级别胶质瘤呈浸润性生长，造成白质纤维束髓鞘和轴突膜的破坏，肿瘤中央坏死导致神经纤维崩解。DTI评价胶质瘤浸润性包括扩散的各向异性程度和受限程度两方面 [5]。

1.1 DTI各向异性参数对胶质瘤浸润性的评价

脑肿瘤对白质纤维结构的改变理论上均可导致水分子扩散各向异性程度不同程度增加。DTI各向异性参数包括各向异性分数(fractional anisotropy，FA)和相对各向异性指数(relative anisotropy index，RAI)等，FA、RAI值均代表水分子在扩散主向量轴上的运动强度。Price等 [6-7]应用DTI分析脑肿瘤的浸润性作了一系列研究，他们对20例胶质瘤和转移瘤患者行DTI和T2WI扫描，比较不同肿瘤级别、不同感兴趣区之间RAI值的差异，发现高级别胶质瘤DTI显示的异常明显大于T2WI显示的水肿范围，DTI表现异常而T2WI表现正常的水肿外区RAI降低，作者推测水肿外区RAI降低可能间接反映白质的破坏，而这种破坏最有可能是肿瘤细胞浸润导致的。同时他们还选择不同类型幕上肿瘤行DTI扫描，研究结果表明DTI各向异性参数可作为评估肿瘤浸润程度的指标，并指出选择不同的研究区域作组织活检，进行肿瘤细胞计数和细胞密度分析，可能是深入研究DTI各向异性参数临床意义的最佳途径。胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme，GBM)是中枢神经系统恶性程度最高的肿瘤。Gupta等 [8]研究显示胶质母细胞瘤FA值从低到高依次是中央坏死区、肿瘤实质强化区及瘤周正常白质区，GBM囊变坏死区、肿瘤实质区及瘤周水肿区的FA值均与正常白质区有显著统计学差异。Toh等 [9]对15例GBM和26例囊性脑转移瘤研究发现：转移瘤和GBM囊性部分FA值、线性张量(linear tensor Cl)、平面张量(planar tensor Cp)和球张量(spheric tensor Cs)值较肿瘤水肿区域、肿瘤强化区域和正常白质有显著统计学差异；肿瘤强化区域是惟一可将脑GBM和囊性转移瘤进行鉴别的区域，相对囊性转移瘤，胶质母细胞瘤肿瘤强化区域有显著更高的FA值，较高的线性张量、较高的平面张量和更低的球形张量值。这些研究表明，各向异性参数可间接反映肿瘤浸润程度，各向异性参数值反映了肿瘤病理学改变，从而对不同类型的肿瘤进行鉴别。

1.2 DTI扩散受限参数对胶质瘤浸润性的评价

DTI扩散受限参数可用表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)和平均扩散率(mean diffusivity，MD)等表示，代表水分子扩散运动能力。Stadlbauer等 [10]通过对20例胶质瘤患者77处ROI进行MD值测定，同时对这些区域进行活检，并对肿瘤细胞数目、肿瘤细胞浸润百分比进行测定，发现MD值与肿瘤细胞数目、肿瘤细胞浸润百分比呈负相关。一般认为肿瘤扩散系数的决定因素主要有肿瘤细胞密度、肿瘤基质以及纤维化、胶质成分等，其中胶质细胞密度是最主要的决定因素 [11]。吴静等 [12]将GBM肿瘤实变区、瘤内坏死囊变区、瘤周水肿区以及对侧正常白质区进行研究，发现肿瘤相关区域的ADC值均较对侧白质区高，而肿瘤坏死囊变区平均ADC最高，坏死囊变区平均ACD值相对其他三个区域具有显著性差异，从而认为ADC值可用于区分GBM周围正常白质、水肿区和肿瘤强化边缘。因此，脑肿瘤细胞增生及对周围组织结构的破坏可导致肿瘤组织及肿瘤周围组织水分子扩散运动能力改变，MD、ADC值可反映了肿瘤病理特征及浸润性。

1.3 扩散张量纤维束成像评价胶质瘤对白质纤维束的浸润程度

扩散张量纤维束成像评估肿瘤对白质纤维束的影响可通过测量纤维束局部水分子扩散各向异性程度、运动受限程度参数、纤维密度指数(fiber density index，FDi)以及肿瘤引起白质纤维束的改变(压迫、浸润、破坏)等方法衡量。DTT研究主要集中在皮质脊髓束和胼胝体联合纤维，因为皮质脊髓束的损伤可导致四肢骨骼肌运动障碍，可为临床医生评价术前肌力降低和术后肌力恢复情况提供参考；如果肿瘤细胞沿胼胝体联合纤维扩散到对侧大脑半球，就会影响患者的预后和治疗 [13]。Stadlbauer等 [14]对48例胶质瘤研究，发现患侧胼胝体纤维FDi较对侧显著降低，患侧高级别胶质瘤和低级别胶质瘤FDi有差异，高级别胶质瘤瘤周纤维束N-乙酰天冬氨酸(NAA)峰减低、FDi减少，代表神经结构及纤维束完整性受到破坏。Kallenberg等 [13]对31例胶质瘤研究发现：31例脑肿瘤患者胼胝体联合纤维ADC值显著大于健康对照组，相对健康对照组22例无胼胝体受累病人FA值无显著差异，9例胼胝体纤维受累病人FA值较对照组减低，有统计学差异；通过常规T1WI、T2WI 和FLAIR序列扫描观察到胼胝体联合纤维有浸润组和无浸润组患者中位生存期无显著差异，但31例肿瘤患者中胼胝体ADC值最低的5例患者较ADC值最高的5例患者生存时间长，有统计学差异。DTT可显示脑肿瘤与白质纤维束的空间关系，通过量化指标评估纤维束浸润的程度，可评价患者生存质量、预测生存期。

1.4 扩散峰度成像评价不同级别脑胶质瘤浸润性的差异

扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)是基于DTI技术的延伸，DKI为描绘组织内非正态分布水分子扩散的磁共振成像方法。近年来DKI对不同级别脑肿瘤浸润差异的研究逐渐增多。Van Cauter等 [15-16]对不同级别脑胶质瘤浸润性的差异做了一系列研究，他们测量17例高级别胶质瘤和11例低级别胶质瘤实质部分FA值、MD值、平均峰度(mean kurtosis，MK)值、径向峰度(radial kurtosis，RK)值及轴向峰度(axial kurtosis，KA)值，高级别胶质瘤平均、径向及轴向峰度值明显高于低级别胶质瘤，FA值及MD值在高低级别胶质瘤无显著差异。他们又测量22例高级别胶质瘤和14例低级别胶质瘤实质部分MD、FA及MK值，相对低级别胶质瘤，高级别胶质瘤MK值显著增高，高级别胶质瘤MD值显著降低，而FA值在高低级别胶质瘤中无显著差异。相对DTI和DWI，DKI评价不同级别肿瘤浸润差异明显优于前两者，DKI对肿瘤分级方面较DTI可能更具优势。

2　影像遗传学对脑胶质瘤浸润性的评价

目前已有证据表明，组织特征相同或相似的胶质瘤可以具有不同的分子遗传学表型，预测病人的治疗结果和治疗反应不能单凭组织病理学特性，分子遗传学表型具有更大的预测价值和预后意义 [17]。影像遗传学是指用影像学的方法来研究遗传对不同个体所产生影响，是遗传关联分析方法的一种。06-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(06-methylguanine-DNA methyhransferase，MGMT)定位于10q26，细胞的修复能力取决于MGMT在细胞内的含量和合成速率，而MGMT基因启动子甲基化可以导致基因沉默和抑制蛋白合成，阻碍DNA的修复。Sunwoo等 [18]研究显示：MGMT基因的表达与ADC值、生存期显著相关，MGMT启动子甲基化有较高的最低ADC值，而且他们存活时间比那些没有MGMT启动子甲基化患者存活时间长。Ki-67是一种用于标记细胞增殖状态的抗原，可用于反映胶质瘤增殖活性和恶性程度，且可能影响脑胶质瘤患者预后。Sunwoo等 [18]也将ADC值与Ki-67进行研究，结果显示ADC与Ki-67呈负相关。Zikou等 [19]应用DTI和磁共振脑灌注成像对17例胶质母细胞瘤术后研究后发现：Ki-67指数和ADC显著相关，Ki-67与相对脑血容量(rCBV)及相对平均通过时间(rMTT)病灶/正常比值具有显著相关的趋势，ADC、rCBV及rMTT肿瘤/正常组织比值可能代表GBM细胞增生的指标。基于水分子扩散运动原理的磁共振成像用于影像遗传学研究可推测肿瘤基因突变情况、肿瘤分子生物学行为，这对胶质瘤患者治疗和预后具有重要临床意义。

3　DTI临床应用价值及前景

临床上脑胶质瘤的治疗原则是最大程度地切除肿瘤 [20]，明确脑胶质瘤浸润程度对彻底切除肿瘤具有指导意义。DTT对白质纤维束可视化成像可以指导外科医师能够更好地选择手术方式和切除范围 [21]，从而避免造成病人术后神经功能障碍和肿瘤残留 [22]。DTI新技术包括DKI和扩散频谱成像(diffusion spectum imaging，DSI)等 [23]，DKI相对DTI能显示更细微的组织结构，DSI可显示大脑交叉走行的白质纤维。DTI定量参数与肿瘤基因的相关性研究，对从影像层面了解胶质瘤分子生物学行为和基因型表达有重要参考价值，这对指导治疗、预测疗效及评估预后具有重要意义。