临床病例生物样本库建设及其面临的医学伦理问题

李昆

来源于临床病例的生物样本具有稀缺性、独有性、不可复制和不可再生性，其研究结果和结论更接近和符合人体生理、病理的实际状况，更真实的反映疾病基本特征，对临床诊疗具有直接的指导作用。无论是单个的特殊罕见病例或重大疾病，还是区域性、流行性、突发性病种样本，以及大宗、成系列的疾病样本采集，临床生物样本已成为探索疾病致病机制，了解疾病发生、发展规律，发现有效诊断指标，开发治疗技术手段，以及新药研发等医学基础研究的宝贵资源。随着计算机技术、基因、蛋白质、代谢等各类“组学”研究技术的快速发展，人们越来越重视对临床生物样本的收集、研究和随访。目前，国际及国内的许多医学中心已建立起各种类型和形式的临床病例生物样本库（biobank），作为转化医学体系中生命科学及疾病研究的重要组成部分和研究平台之一［1］。

1 临床病例生物样本库的运行和管理

临床病例生物样本库的建立、运行、管理是一项系统性、规模性、群体性和公益性的工作。生物样本库采集患者临床样本，包括外周血液、各类体液、诊疗过程中产生的离体、多余的正常或病理组织，以及分离的细胞和提取的核酸、蛋白质等生物检材及衍生物。建立临床生物样本库应具备以下条件：（1）稳定的标本来源，以保证库存样本的不断补充和更新。（2）良好的临床诊疗条件和规范的生物样本采集流程，以保证库存样本的确定性和有效性。（3）具备一定临床医学知识的实验人员承担此项工作。（4）相应的硬件设施（包括深低温冰箱、液氮罐、存储柜、工作场地等）和样本信息管理软件系统。（5）样本后续处理的技术条件，保证样本可用于细胞生物学、分子生物学、免疫学等方向的实验研究。

随着样本量的增加，样本信息量也随之加大，并处于动态变化中。因此，建立高效、安全、功能完善的生物样本信息管理系统，详细收录、统计生物样本相关信息资料，也是建立和管理生物样本库的重要内容之一.生物样本信息的登记包括三个方面：（1）生物样本的基本状况，包括：样本编号、类别、性状、数量，样本采集日期、部位，样本保存位置、使用时间、使用情况、使用者、课题研究方向等。（2）样本提供者的疾病信息资料，包括：样本提供者的公民基本信息，ID号、住院号、临床诊断、既往病史、健康和生活方式信息，家族遗传背景，关键诊疗指标和措施、病理诊断、预后情况等。（3）实验结果及相关研究资料的反馈、统计、分析和长期追踪，疾病随访、复查情况，样本的调配与协作等内容，以动态地完备样本相关研究数据资料，使研究内容与样本之间、研究课题之间具有关联性，减少重复性研究工作。

在样本利用方面，临床生物样本库要具有完善的规范化、标准化质控体系和管理措施，要防范因管理不当而造成的样本流失、样本失活、生物污染等事件发生。为使收集的样本能够满足多次、重复研究的需要，样本应分装，避免反复冻融。应建立统一、标准的生物样本存储、后续处理及验证技术体系，包括：细胞分离、培养、鉴定、检测及蛋白质、核酸提取、分析等细胞生物学和分子生物学技术方法，为实验者提供稳定、高质量的分离或提取产物，并通过定期对存储的生物样本进行有关生化、微生物等方面的抽样检查，确保样本具备稳定的生物活性，达到减少标本损耗，提高工作效率，方便研究工作的目的。

充分保护和合理利用临床病例生物样本资源，结合患者病情，诊疗中各种常规指标检测结果、治疗方式及随访结果，可以对致病因素、发病机制、诊疗过程、病程进展、转归和预后。从临床表现、组织器官、细胞和分子等不同水平加以综合评价和认识，针对疾病的发生、发展机制开展持续和深入的观察与研究；可以对既往疑诊和难诊病例采用新技术、新方法开展回顾性检查，有利于提高医疗质量，积累诊疗经验；还可为医学研究和教学工作随时提供大量经确诊的单病种或多病种样本，缩短研究周期，实现研究工作的针对性、延续性和系列化、标准化。

2 临床病例生物样本库所面临的医学伦理问题

既往，研究者通常根据课题的需要，临时性、有选择的收集临床样本加以检测，收集的范围局限于满足研究需求，在课题研究完成以后，生物样本的采集和留存工作也随之结束。无论是研究者还是样本提供者，往往将完成临床诊疗过程后剩余的各类样本当作没有用处的“剩余物”甚至是医疗废弃物来看待和处理，在采集临床病例生物样本及其相关信息，以及生物样本库的实施和运行过程中，很容易忽略和淡化相关的医学伦理审视和约束［2］。

样本采集及生物样本库运行、管理中可能涉及和产生的医学伦理问题包括：（1）样本及其相关信息的采集是否做到了样本提供者的知情同意，以及知情同意的具体内容和界定。（2）样本进入样本库后，样本提供者是否还拥有对样本及其信息的个人权属，是否对样本及其研究成果拥有知情权，研究者是否有必要向样本提供者反馈源于样本的研究结果和结论。（3）采集的样本会用于何种研究，是否有明确的研究者和研究内容，在研究过程中是否还有需要样本提供者配合完成的事务。（4）样本提供者是否可能获得何种受益，采集的个体样本和疾病信息如何做到使更多人受益。（5）样本采集和使用是否会对样本提供者产生影响和风险，样本及其信息的使用是否被限定，是否会被用于商业用途。（6）研究者采取哪些措施保证样本提供者个人及医疗隐私的安全。（7）研究完成之后生物样本的最终处理和销毁方式［3-4］。

一定意义上来说，医学研究解决做什么的科学问题，伦理审查解决怎么做的程序问题。作为医学研究的公共资源，生物样本库不可避免的涉及到科学利益、社会利益、经济利益。尽管生物样本及相关信息的采集和使用不同于在人体直接开展的临床研究，其实质仍然属于人体取样研究的范畴，同样涉及到生物样本库参与者的个人权益。临床研究中普遍遵循的医学伦理基本原则，同样适用于生物样本库的伦理审查。

3 临床病例生物样本库伦理审查中的几个关注点

3.1 生物样本库的受益及风险，以及生物样本权属的认定。依托生物样本库开展的相关研究，是为了提高某一类疾病的诊疗水平，其研究成果和总体目标是为了推动医学与健康事业的发展，采用的是群体研究的方法，而非针对参与者个人开展的独立试验。对生物样本开展的体外研究也不同于在人体直接进行的干预性临床研究，对样本提供者产生的直接受益和损害风险相对而言也是最小程度甚至可以认为是几乎不存在的。当生物样本及其相关信息纳入到生物样本库的管理之中，其个体属性在一定程度上已演化成疾病类型或样本类型的群体生物属性，样本提供者的个体标本可视为一种特定的社会公共科研资源，以达成样本提供者个人权益和社会共同利益的平衡与分享。

3.2 对生物样本提供者疾病、医疗信息资料等个人隐私的保护。在生物样本库的实际操作中，为了保护样本提供者的个人隐私，也为了保证研究的客观、准确、真实，在保存、管理、使用生物样本及其相关信息时，通常采用唯一的编码标识给予加密处理，以可追溯或不可追溯的匿名方式对样本提供者个人信息加以保护，避免通过样本及其信息的辨识联系和影响到样本提供者［5］。同时建立不同等级的访问权限，以及相应的审核措施，明确什么人，因为什么，在什么时机、什么情况下才可以通过编码再次识别和建立起样本及其信息与样本提供者之间的联系。当生物样本库的研究工作涉及到单位外或国外机构时，需要设定相应的保护措施，避免和防范大宗临床生物样本以及样本提供者相关信息的外流、泄露和失控可能造成的疾病和人群种族遗传信息资源流失等深层次的隐患。

3.3 生物样本库知情同意书主要内容的设定 知情同意基本原则包括充分告知、完全理解、个人选择和自主决定，“同意”的方式包括自愿参与、口头表达或签署同意书。在知情同意书内容约定项目和具体细则的设计、界定上，应充分告知生物样本库的作用、意义和研究者应尽的所有义务，说明可能具有的风险后果和补救措施，提示是否需要反馈相关的研究结果和结论，并强调样本提供者有权随时解除其同意意向，终止参与而不会因此受到歧视和伤害。同时，还要设定对研究者的约束和限制条款，包括样本库管理机构以及从业人员的资质，监管部门对研究机构的监管内容；保证采集的样本及相关信息仅用于医学研究；保证研究结束后对样本进行统一的灭活处理和销毁；保证生物样本及相关个人信息资料在存储和研究过程中不失控、不泄露、不流失等内容。这些设定既体现了对样本提供者权益的保护，有利于帮助样本提供者确立对生物样本库的信任度和参与意识，也是对研究者的保护。样本提供者在完全理解和接受其内容的基础上，自主选择和决定源于自己的生物样本及个人的、生物的、疾病的相关信息的处理方式和保护措施，签署知情同意书，并通过伦理委员会的审查，授权研究者使用生物样本及其相关信息［6-7］。

特定的情况下，依照《人体生物医学研究国际伦理指南》（International Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving Human Subjects）第4条的规定：“如果研究的风险极小，不大于常规的体格或心理检查的风险”，“签署知情同意书可能会对受试者隐私构成不正当威胁和风险时”，并且由于样本将会用于何种研究，由什么人来研究，采用什么方法研究，会得出怎样的结果和结论，在样本收集和储存的过程中也是不确定的，伦理审查委员会可以批准免除签署知情同意书。但免除签署知情同意书不等于免除样本提供者知情同意和伦理审查的权利和过程，研究者依然而且必须书面告知样本提供者相关的样本收集实施方案，并获得样本提供者的同意。在临床诊疗时，研究者即可征求患者是否同意利用其生物样本及健康信息用于将来的医学研究的意见，并告知可能面临的相关伦理问题和采取的预防及解决措施，给予其充分自主选择的机会，在获得患者知情、理解、自愿基础上明确的“同意”表述后将相关意见记录并保存在病案之中，必要时可由患者签字确认，研究者在提交伦理审查时可以申请免除签署知情同意书，但仍需提供书面的知情同意相关信息资料［8］。

总之，生物样本库的运行和管理要达到收集完整，登记明了、分类放置，井然有序，确保安全的工作要求。在生物样本及相关信息、数据的采集、保存、处理、使用中，要遵循医学伦理的基本原则和程序，持续监督和跟踪审查生物样本库的运行、管理和利用。要具备完善的质量管理和控制体系，确保生物样本及其数据的有效使用和恰当保护。随着工作的深入，逐步建立生物样本资源的深度开发利用体系，为医学研究提供后续的技术支持及服务，开展协作与互助，实现生物样本资源共享，促进生物样本库的自我完善和可持续发展。

［1］ 郭渝成.临床生物样本库［M］.北京：科学出版社，2014：260.

［2］ Cambon T A,Rial S E,Knoppers BM.Trends in ethical and legal framework for the use of human biobanks［J］. Eur Respir J,2007,30:373-382.

［3］ Pawlikowski J,Sak J,Marczewski K.Biobank research and ethics:the problem of informed consent in Polish biobanks［J］.Arch Med Sci,2011,7（5）:896-901.

［4］ 刘闵.生物样本库及其伦理问题简介［J］.生命科学，2012，24（11）：1318-1324.

［5］ 上海重大疾病临床生物样本库伦理管理指南［J］.医学与哲学，2014，35（3A）：84-86.

［6］ Kaufman D,Bollinger J,Dvoskin R,et al.Preferences for opt-in and opt-out enrollment and consent models in biobank research:a national survey of Veterans Administration patients［J］.Genet Med,2012,14（9）:787-794.

［7］ 李慧，梁兆晖，曾令烽，等.生物信息库研究中知情同意签署所引起的伦理学问题探讨［J］.世界科学技术，2013，15（4）：729-734.

［8］ 熊宁宁，刘海涛，李昱，等.涉及人的生物医学研究伦理审查指南［M］.北京：科学出版社，2014:157.