不同体质指数2型糖尿病患者胰高血糖素水平的变化研究

张 甜，苏 悦，孙丽荣，李明珍，聂秀玲，耿思思，郭亚楠



·论著·

不同体质指数2型糖尿病患者胰高血糖素水平的变化研究

张 甜，苏 悦，孙丽荣，李明珍，聂秀玲，耿思思，郭亚楠

目的 比较不同体质指数(BMI)2型糖尿病患者胰高血糖素、胰岛素水平的变化。方法 选择2013年5月—2014年5月于天津医科大学代谢病医院住院的2型糖尿病患者328例为研究对象，按BMI分为正常体质量组、超重组、肥胖组，行口服葡萄糖耐量试验及胰岛素、胰高血糖素释放试验，比较不同BMI组间胰高血糖素曲线下面积、胰高血糖素/胰岛素比值的变化。结果 正常体质量组、超重组、肥胖组胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)、早期胰岛素分泌指数(ΔI30/ΔG30)依次升高，胰岛素敏感性指数(ISI)依次降低，组间两两比较差异均有统计学意义(P<0.05)。肥胖组空腹及糖负荷后30 min胰高血糖素水平高于正常体质量组、超重组，差异有统计学意义(P<0.05)；正常体质量组、超重组、肥胖组空腹胰高血糖素/胰岛素逐渐降低，差异有统计学意义(P<0.05)；超重组、肥胖组糖负荷后各时间点胰高血糖素/胰岛素低于正常体质量组，差异有统计学意义(P<0.05)。肥胖组胰高血糖素曲线下面积大于正常体质量组、超重组，差异有统计学意义(P<0.05)。Pearson相关分析显示，空腹胰高血糖素与BMI、空腹血糖(FPG)、75 g葡萄糖负荷后2 h血糖(2 hPG)、HOMA-IR呈正相关(r=0.189、0.235、0.176、0.162，P<0.01)，与ISI呈负相关(r=-0.162，P<0.01)。多元线性回归分析显示，BMI(β=0.182，t=3.252，P<0.01)、FPG(β=0.150，t=2.158，P<0.05)是空腹胰高血糖素的影响因素。结论 2型糖尿病患者随BMI增加，胰高血糖素水平升高，胰岛α细胞功能紊乱，胰岛素抵抗加重。

糖尿病，2型；人体质量指数；胰高血糖素；胰岛α细胞功能；胰岛素抵抗

张甜，苏悦，孙丽荣，等.不同体质指数2型糖尿病患者胰高血糖素水平的变化研究[J].中国全科医学，2015，18(26)：3158-3161.[www.chinagp.net]

Zhang T，Su Y，Sun LR，et al.Comparison of glucagon level among type 2 diabetic patients with different body mass index[J].Chinese General Practice，2015，18(26)：3158-3161.

近年来，我国肥胖患病率明显上升，有研究显示肥胖与胰岛素抵抗、2型糖尿病的发生相关，胰岛素抵抗和β细胞分泌缺陷是2型糖尿病发病的主要环节[1-2]；另有研究表明胰岛α细胞异常分泌胰高血糖素也参与了2型糖尿病的发病[3-4]。本研究主要探讨不同体质指数(BMI)2型糖尿病患者胰高血糖素水平的变化，为2型糖尿病的临床个体化治疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2013年5月—2014年5月于天津医科大学代谢病医院住院的2型糖尿病患者328例，其中男205例、女123例，平均年龄(52.9±11.9)岁，平均病程(6.4±6.3)年，均符合1999年世界卫生组织(WHO)糖尿病诊断标准[5]。依据《2003年中国成人超重和肥胖症预防及控制指南》中超重及肥胖诊断标准，根据BMI将2型糖尿病患者分为3 组：正常体质量组(18.0 kg/m2≤BMI<24.0 kg/m2)61例，超重组(24.0 kg/m2≤BMI<28.0 kg/m2)163例，肥胖组(BMI≥28.0 kg/m2)104例。排除标准：已应用二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂、GLP-1类似物治疗者，酮症、高渗、感染等应激情况及其他内分泌疾病者。受试者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 一般资料及相关指标 记录患者的年龄、性别、身高、体质量，计算BMI；测量血压。禁食8～12 h，次日清晨空腹抽取静脉血，采用全自动生化仪(德国Bayer公司)酶法检测总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血尿酸(SUA)。采用高效液相法检测糖化血红蛋白(HbA1c)。

1.2.2 口服葡萄糖耐量试验及胰岛素、胰高血糖素释放试验 取血前1 d停用胰岛素及胰岛素促泌剂，禁食8～12 h，次日清晨于空腹及口服75 g葡萄糖后30、60、120、180 min检测血糖、胰岛素和胰高血糖素。采用葡萄糖氧化酶法检测血糖，采用电化学发光法检测胰岛素，采用放射免疫非平衡法检测胰高血糖素。

1.2.3 计算公式 采用稳态模型评估胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，HOMA-IR=空腹血糖(FPG)×空腹胰岛素(FINS)/22.5，用于评价胰岛素抵抗程度。胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)=20×FINS/( FPG-3.5)，作为基础状态下胰岛素分泌指标。早期胰岛素分泌指数(△I30/△G30)为糖负荷30 min净增胰岛素/净增血糖的比值。胰岛素敏感指数(ISI) =1/(FPG×FINS)，用于评价胰岛素敏感性。胰高血糖素曲线下面积=15×空腹值+30×(30 min 值+180 min 值)+45×60 min 值+60×120 min 值。

2 结果

2.1 一般资料与生化指标比较 3组患者性别、病程、收缩压(SBP)、HbA1c、FPG、TC、LDL-C比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；肥胖组年龄小于正常体质量组、超重组，差异有统计学意义(P<0.05)；3组BMI两两比较差异均有统计学意义(P<0.05)；正常体质量组腰臀比(WHR)、舒张压(DBP)低于超重组、肥胖组，HDL-C高于超重组、肥胖组，差异均有统计学意义(P<0.05)；肥胖组2 hPG低于正常体质量组、超重组，TG、SUA高于正常体质量组、超重组，差异均有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2 胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能的比较 正常体质量组、超重组、肥胖组HOMA-IR、HOMA-β、ΔI30/ΔG30依次升高，ISI依次降低，组间两两比较差异均有统计学意义(P<0.05，见表2)。

Table 2 Comparison of insulin resistance and islet β-cell function among the three groups

组别例数ln(HOMA-IR)ln(HOMA-β)ln(ΔI30/ΔG30)ln(ISI)正常体质量组610.72±0.863.53±0.960.16±0.99-3.83±0.86超重组1631.16±0.83a3.85±0.89a0.47±1.00a-4.27±0.83a肥胖组1041.40±0.74ab4.18±0.93ab0.76±0.87ab-4.51±0.74abF值13.61010.0847.62013.610P值<0.001<0.0010.001<0.001

注：HOMA-IR=胰岛素抵抗指数，HOMA-β=胰岛β细胞功能指数，△I30/△G30=早期胰岛素分泌指数，ISI=胰岛素敏感指数；与正常体质量组比较，aP<0.05；与超重组比较，bP<0.05

2.3 空腹及糖负荷后各时间点胰高血糖素水平、胰高血糖素/胰岛素及胰高血糖素曲线下面积比较 肥胖组空腹及糖负荷后30 min胰高血糖素水平高于正常体质量组、超重组，差异有统计学意义(P<0.05)；正常体质量组、超重组、肥胖组空腹胰高血糖素/胰岛素逐渐降低，差异有统计学意义(P<0.05)；超重组、肥胖组糖负荷后各时间点胰高血糖素/胰岛素低于正常体质量组，差异有统计学意义(P<0.05)；肥胖组胰高血糖素曲线下面积大于正常体质量组和超重组，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

2.4 胰高血糖素与各指标的关系 Pearson相关分析显示，空腹胰高血糖素与BMI、FPG、2 hPG、HOMA-IR呈正相关(r=0.189、0.235、0.176、0.162，P<0.01)，与ISI呈负相关(r=-0.162，P<0.01)。

多元线性回归分析显示，BMI、FPG是空腹胰高血糖素的影响因素(P<0.05，见表4)。

3 讨论

3.1 不同BMI 2型糖尿病患者代谢紊乱与胰岛β细胞功能异常 本研究显示，与正常体质量组及超重组相比，肥胖组2型糖尿病患者脂代谢紊乱更明显，主要以TG升高为主；同时也发现肥胖组DBP升高、高尿酸血症等情况更为突出，有研究表明上述代谢紊乱与胰岛素水平升高密切相关[6]。同时，本研究结果显示，2型糖尿病患者随BMI的增加，胰岛素抵抗依次加重，胰岛素敏感性依次下降，与既往研究结果一致[7]，提示2型糖尿病患者存在胰岛β细胞功能异常，而BMI越大的患者，胰岛β细胞功能损害越严重。与正常体质量组及超重组相比，肥胖组2 hPG较低，考虑可能是由于葡萄糖负荷后肥胖组分泌较多胰岛素的代偿作用所致。

表4 空腹胰高血糖素影响因素的多元线性回归分析

Table 4 Multiple linear regression analysis on influencing factors for fasting glucagon

自变量βt值P值BMI0.1823.2520.001FPG0.1502.1580.0322hPG0.1061.6100.108ISI-0.048-0.8040.422

表1 3组患者一般资料与生化指标比较

注：BMI=体质指数，WHR=腰臀比，SBP=收缩压，DBP=舒张压，HbA1c=糖化血红蛋白，FPG=空腹血糖，2 hPG=75 g葡萄糖负荷后2 h血糖，TG=三酰甘油，TC=总胆固醇，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇，HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇，SUA=血尿酸；与正常体质量组比较，aP<0.05；与超重组比较，bP<0.05；c为χ2值,d为u值，余检验统计量值为F值

表3 3组胰高血糖素水平、胰高血糖素/胰岛素及胰高血糖素曲线下面积比较

注：与正常体质量组比较，aP<0.05；与超重组比较，bP<0.05

3.2 BMI对2型糖尿病患者胰岛功能的影响及其可能机制 胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌缺陷是2型糖尿病的主要环节，而Unger等[3]认为胰高血糖素绝对或相对过多，也是造成高血糖的重要因素。有研究表明，在糖耐量正常的肥胖者中，已经存在胰高血糖素的不适当分泌，是导致糖耐量受损及糖尿病发生发展的主要病理生理机制[4，8]。

本研究显示，肥胖组患者胰高血糖素水平升高，肥胖组及超重组较正常体质量组胰高血糖素/胰岛素降低，说明2型糖尿病患者随BMI增加，胰高血糖素/胰岛素严重失调，提示2型糖尿病患者同时存在胰岛α细胞、β细胞功能异常，而肥胖的2型糖尿病患者α细胞功能紊乱更为显著。有研究表明，肥胖可以介导胰岛α细胞的数量、体积增加及胰高血糖素分泌的增多[9-10]。此外，已经证实胰岛α细胞上存在胰岛素受体，胰岛α细胞胰岛素信号传导的PI3K途径与外周靶组织相同，胰岛素通过IRS-1、PI3K途径抑制胰岛α细胞胰高血糖素的基因表达和释放，参与正常α细胞分泌胰高血糖素的调节[11]。李军等[12]研究发现，在外周胰岛素抵抗、糖耐量受损及2型糖尿病等病理状况下升高的胰高血糖素不能被高胰岛素抑制，提示胰岛α细胞存在胰岛素抵抗，且可能与外周胰岛素抵抗有关。杜瑞琴等[13]进一步证实了高脂饮食诱导的肥胖大鼠存在α细胞胰岛素抵抗，胰岛素抑制α细胞胰高血糖素基因表达的作用减弱，导致胰高血糖素分泌及合成功能亢进。而2型糖尿病患者高TG血症可能通过血清游离脂肪酸(FFA)水平升高损害胰岛素信号转导通路，导致α细胞胰岛素抵抗[13]。

综上，胰高血糖素在2型糖尿病发病中起重要作用，因此在治疗上需要注意减少胰高血糖素的分泌或抑制胰高血糖素的作用，尤其对于肥胖的2型糖尿病患者，除了减重、改善胰岛素抵抗、降压、调脂等综合治疗外，还需要尽早关注胰岛α细胞功能的变化。本研究因样本数量较小，且仅为回顾性分析，尚存在不足之处，期待进一步完善。

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(本文编辑：赵跃翠)

Comparison of Glucagon Level Among Type 2 Diabetic Patients With Different Body Mass Index

ZHANGTian，SUYue，SUNLi-rong，etal.

DepartmentofDiabetesandGout，MetabolicDiseasesHospital，TianjinMedicalUniversity，Tianjin300070，China

Objective To compare glucagon level and insulin level among type 2 diabetic patients with different body mass index(BMI).Methods We enrolled 328 patients with type 2 diabetes mellitus who were admitted into Metabolic Diseases Hospital of Tianjin Medical University from May 2013 to May 2014.According to BMI，the patients were divided into three groups:normal BMI group，overweight group，obesity group.The oral glucose tolerance test(OGTT) and the glucagon release test were undertaken，and comparison was made in area under the curve(AUC) of glucagon and glucagon/insulin ratio among the three groups.Results The normal BMI group was lowest in HOMA-IR，HOMA-β and ΔI30/ΔG30 and highest in ISI，followed by the overweight group and the obesity group with the differences significant(P<0.05).The obesity group was higher than normal BMI group and overweight group in 30 min after glucagon load(P<0.05).The normal BMI group was highest in fasting glucagon/insulin ratio，followed by the overweight group and obesity group with the differences significant(P<0.05)，and the overweight group and the obesity group were lower(P<0.05) than the normal BMI group in glucagon/insulin ratio at each time point after glucose load.The obesity group was higher(P<0.05) than the normal BMI group and overweight group in AUC of glucagon.The Pearson correlation analysis showed that fasting glucagon was positively correlated with BMI，FPG，2 hPG and HOMA-IR(r=0.189，0.235，0.176，0.162，P<0.01) and negatively correlated with ISI(r=-0.162，P<0.01).Multiple regression analysis showed that，BMI(β=0.182，t=3.252，P<0.01) and FPG(β=0.150，t=2.158，P<0.05) were the influencing factors for fasting glucagon.Conclusion Higher BMI of type 2 diabetic patients is associated with higher glucagon level，dysfunction of insulin α-cell and severer insulin resistance.

Diabetes mellitus，type 2;Body mass index；Glucagon;Islet α-cell function;Insulin resistance

300070天津市，天津医科大学代谢病医院糖尿病痛风科

孙丽荣，300070天津市，天津医科大学代谢病医院糖尿病痛风科；E-mail:sunlirong10@sina.com

R 587.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.26.008

2015-01-20；

2015-06-20)