2015年11月美国、欧盟和日本新批准药物概述

孙友松



2015年11月美国、欧盟和日本新批准药物概述

孙友松

[摘要]2015年11月，美国、欧盟和日本共批准36个新药，包括新分子实体、新有效成分、新生物制品、新增适应证及新剂型药物。对全球首次获得批准的新分子实体、新有效成分、新生物制品进行分析，重点介绍这些药物的临床研究结果和研发历史进程。

[关键词]新药批准；临床试验；新分子实体；新生物制品

编者按：《药学进展》自2015年第9期开始，每期推出当月美国、欧盟和日本新批准药物及研发进展系列报道，向读者及时、全面地介绍全球新药研发动态，为从事药物研发的人员提供参考，启迪思路。

An Overview of New Drugs Approved in the US, EU and Japan in November 2015

SUN Yousong

[Abstract] In November 2015, US Food and Drug Administration (FDA), European Commission, and Ministry of Health, Labour and Welfare (MHLW) of Japan had totally approved 36 new drugs, including new molecular entities, new active ingredients, new biologics and new line extensions (new indications and new formulations). In this article, new molecular entities, new active ingredients and new biologics receiving their first global approval were analyzed with emphasis on the outcomes of clinical trials and development histories.

[Key words] drug approval; clinical trial; new molecular entity; new biologics

1　2015年11月美国FDA新批准药物

2015年11月，美国FDA共批准19个药物，包括5个全球首次批准的新分子实体（Genvoya®、cobimetinib、osimertinib、ixazomib和necitumumab）、3个全球首次批准的新生物制品（美泊利单抗、Adynovate®和daratumumab），此外还有5个新增适应证药物、3个新剂型和1个新复方制剂（见表1）。

表1　2015年11月美国FDA新批准药物Table 1 New drugs approved by FDA in November 2015

续表1

1.1美泊利单抗

美泊利单抗（mepolizumab）是一种全人源化抗白细胞介素5（interleukin 5，IL-5）单克隆抗体，由葛兰素史克公司开发，商品名Nucala®。2014年11月，葛兰素史克公司向美国FDA提交了美泊利单抗的生物制品许可申请（biologics license applications，BLA）。在2015年6月召开的肺过敏药物咨询委员会（pulmonary allergy drugs advisory committee）上，全票赞成美泊利单抗用于18岁及以上人群重度嗜酸粒细胞性哮喘的治疗，但反对该药用于12 ~17岁人群。2015年11月4日美国FDA全球率先批准该药每4周皮下注射1次用于治疗12岁以上人群重度嗜酸粒细胞性哮喘[1]。

此次批准基于3项随机、多中心、开放性Ⅲ期临床研究（MEA115588、MEA115575和MEA115661）结果，美泊利单抗与安慰剂相比，患者皮质类固醇和糖皮质激素用量显著降低，可缓解哮喘进一步恶化。哮喘是气道的一种慢性过敏性炎症疾病，在哮喘发作期间，呼吸道变狭窄，导致患者呼吸困难，反复喘息、胸闷和咳嗽。重症哮喘通常表现为哮喘持续发作，严重威胁患者的生命安全，持续时间通常长达12 h。IL-5是Th细胞产生的细胞因子，能调节嗜酸性粒细胞的产生、活化和成熟，美泊利单抗与IL-5结合后，可阻断IL-5与嗜酸性粒细胞表面受体结合，降低血液、组织和痰液中嗜酸性粒细胞水平，从而达到治疗重度嗜酸粒细胞性哮喘的效果[2]。

1.2Genvoya

Genvoya（E/C/F/TAF）是一种新型抗逆转录病毒复方制剂，每片含150 mg埃替格韦（elvitegravir）、150 mg cobicistat、200 mg恩曲他滨（emtricitabine）和10 mg替诺福韦艾拉酚胺（tenofovir alafenamide，1），由吉联亚公司开发，商品名Genvoya®。2014年11月，吉联亚公司向美国FDA提交了E/C/F/TAF的新药上市申请（new drug application，NDA）。2015年11月5日，美国FDA全球率先批准Genvoya用于12岁以上且体重达35公斤的HIV-1感染患者，这也是该复方新分子实体组分替诺福韦艾拉酚胺首次获得批准上市。但美国FDA在批准时附加了一个黑框警告，提醒Genvoya可能导致致命的乳酸堆积和肝脏问题，且不可用于慢性乙肝病毒感染患者[3]。

此次批准基于4项Ⅲ期临床研究[104研究（NCT01780506）、111研究（NCT01797445）、109研究（NCT01815736）和112研究（NCT01818596）]结果。104研究和111研究是两项随机、多中心、双盲、对照Ⅲ期临床研究，分别招募840例和840例病毒载量大于1 000个拷贝的受试者，E/C/F/TAF用药96周与Stribild®（埃替格韦+Cobicistat+恩曲他滨+替诺福韦二吡呋酯，E/C/F/TDF）对比呈非劣效性，且肾毒性和骨密度安全性指标更优。109研究是一项开放性Ⅲ期临床研究，共招募1 436例受试者，E/C/F/TAF用药48周与含替诺福韦二吡呋酯组分的Stribild®、Atripla®和Stribild®对比呈非劣效性，且肾毒性和骨密度安全性指标更优。112研究是一项开放性、安全性Ⅲ期临床研究，共招募245例受试者，其研究结果也显示E/C/F/TAF具有良好的肾脏和骨密度安全性[4]。据美国疾病控制与预防中心（the centers for disease control and prevention，CDC）数据显示，美国13岁以上HIV感染患者约有120万名。

1.3Cobimetinib

Cobimetinib（2）是一种口服小分子丝裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MEK）抑制剂，由基因泰克公司开发，商品名Cotellic®。2015年8 月27日瑞士医药管理局（Swiss Medic）全球率先批准cobimetinib，与B-Raf抑制剂威罗菲尼（vemurafenib）联用一线治疗BRAFV600E/V600K突变晚期黑色素瘤。2014 年12月，基因泰克公司向美国FDA提交cobimetinib的新药上市申请（NDA），2015年2月美国FDA受理该上市申请，并设立其处方药消费者付费法案（PDUFA）日期为2015年8月11日，后因审评后又提交了CoBRIM（NCT01689519）Ⅲ期临床研究补充数据，美国FDA延迟其PDUFA日期至2015年11月11日。2015年11月10日美国FDA最终批准cobimetinib上市[5]。

此次批准基于一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照coBRIM Ⅲ期临床研究（NCT01689519）结果，共招募495例BRAFV600E/V600K突变晚期黑色素瘤受试者，受试者分为cobimetinib+威罗菲尼组和空白对照+威罗菲尼组。研究结果显示，cobimetinib+威罗菲尼组中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）为12.3个月，空白对照+威罗菲尼组中位PFS为7.2个月，达到研究主要终点， cobimetinib可显著缓解疾病进展。

在信号网络中丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）信号传递途径起极为重要的作用，控制着细胞多种生理过程，如细胞生长、发育、分裂、死亡等。胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）是MAPK家族的一员，与Ras、Raf和MEK共同组成Ras-Raf-MEK-ERK信号通路。该信号通路中Ras为上游激活蛋白，Raf为MAPK激酶的激酶，MEK为MAPK激酶。Cobimetinib作为一种MEK抑制剂，可抑制MEK的活性，与B-Raf激酶抑制剂威罗菲尼联用，同时抑制了Raf和MEK的活性，从而阻断其下游的信号通路传导[6]。2015年11月同时获批的诺华公司新复方达拉非尼（3）/曲美替尼（4）和威罗菲尼/cobimetinib原理相同，达拉非尼为Raf抑制剂，曲美替尼为MEK抑制剂。

1.4Osimertinib

Osimertinib（5）是一种表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制剂，由阿斯利康公司开发，研究代号AZD-9291，商品名Tagrisso®。2015年11月13日，美国FDA全球率先批准osimertinib用于二线治疗EGFR-T790M突变的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。美国FDA同天还批准了罗氏公司和阿斯利康公司共同开发的第2代EGFR突变检测试剂cobas EGFR Mutation Test v2，相比第1代产品增加了诊断EGFR-T790M耐药突变[7]。

Osimertinib的批准基于两项多中心、开放性、单臂AURA extension（NCT01802632）和AURA2（NCT02094261）Ⅱ期临床研究结果，研究共招募411例受试者，以客观缓解率（objective response rate，ORR）为主要终点。AURA extension研究ORR为57%，AURA2研究ORR 为61%[8]。

阿斯利康公司也在开发osimertinib与多种抗肿瘤药物联用的临床研究，如MEK抑制剂selumetinib、抗PD-L1单克隆抗体durvalumab等。但联合抗PD-L1单克隆抗体durvalumab的两项Ⅲ期临床研究因受试者出现了间质性肺病样症状，已被美国FDA叫停。可见虽然药物联用增加了药效，但也增加了安全性隐患。

Clovis公司同类药物rociletinib（研究代号CO-1686）也已进入美国FDA和欧盟EMA审评程序，其PDUFA日期为2016年3月30日。但在与美国FDA中期会晤上，美国FDA要求Clovis公司提供两个规格rociletinib（500 mg / 625 mg）治疗EGFR-T790M突变NSCLC的具体疗效分析数据，故预计其PDUFA日期还将延迟。

1.5Daratumumab

Daratumumab是一种抗CD38单克隆抗体，由杨森公司开发，商品名Darzalex®。2015年11月16日，美国FDA全球率先批准该单克隆抗体用于四线治疗复发/难治性多发性骨髓瘤，包括蛋白酶抑制剂和免疫抑制剂治疗失败的患者[9]。

2013年，美国FDA曾授予daratumumab快速通道、孤儿药和突破性疗法认定资格，2015年6月杨森公司启动了daratumumab四线治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的滚动新药上市申请（rolling NDA）。2015年9月，美国FDA授予daratumumab优先审评（priority review）资格，并公布其PDUFA日期为2016年3月9日。此次批准比原定批准日期提前了4个月。

此次批准基于一项开放性SIRIUSⅡ期临床研究（NCT01985126）和一项开放性GEN 501Ⅰ/Ⅱ期临床研究（NCT00574288）结果。SIRIUS研究共招募106例受试者，总缓解率（overall response rate，ORR）为29%。GEN 501研究共招募42例受试者，ORR为36%[10]。

1.6Ixazomib

Ixazomib（6）是一种口服蛋白酶体抑制剂，通过抑制多发性骨髓瘤细胞的酶活性从而阻止癌细胞的生长和存活，由武田公司子公司Millennium公司开发，商品名Ninlaro®。Millennium公司2015年7月向美国FDA提交ixazomib的NDA，2015年9月美国FDA授予ixazomib优先审评资格，并公布其PDUFA日期为2016年3月10日。2015年11月20日美国FDA批准ixazomib联合来那度胺、地塞米松二线治疗多发性骨髓瘤。此次批准比原定批准日期提前了4个月，ixazomib也首个和唯一一个批准上市的口服蛋白酶体抑制剂[11]。

此次批准基于一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照TOURMALINE-MM1 Ⅲ期临床研究（NCT01564537）结果，共招募722例受试者，受试者分为ixazomib+来那度胺+地塞米松组和安慰剂+来那度胺+地塞米松组。研究结果显示，ixazomib+来那度胺+地塞米松组中位PFS为20.6个月，安慰剂+来那度胺+地塞米松组中位PFS为14.7个月，且有统计学意义，表明ixazomib可有效延长无进展生存期，研究达到主要终点。TOURMALINE-MM1研究是5项TOURMALINE研究中最早完成的，针对这5项研究Millennium公司已招募了3 000例以上受试者，研究还包括一线治疗、维持治疗多发性骨髓瘤和多发性骨髓瘤伴AL淀粉样变性[12]。

1.7Necitu

Necitumumab是一种全人源化抗表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体，由礼来公司开发，商品名Portrazza®。2015年11月24日，美国FDA率先批准necitumumab，联合吉西他滨和顺铂用于一线治疗转移性鳞状NSCLC，成为首个获批一线治疗转移性鳞状NSCLC的生物类药物，但不适用于治疗非鳞状细胞NSCLC患者[13]。

此次批准基于一项随机、多中心、开放性SQUIREⅢ期临床研究（NCT00981058）结果，共招募1 093例受试者，受试者分为necitumumab +吉西他滨+顺铂组和吉西他滨+顺铂对照组。研究结果显示，necitumumab +吉西他滨+顺铂组中位总生存期（11.5个月vs 9.9个月）和中位进展生存期（5.7个月vs 5.5个月）均优于吉西他滨+顺铂对照组，且有统计学意义[14]。

NSCLC是最常见的一种肺癌，约占所有肺癌病例的85%，鳞状NSCLC约占NSCLC的30%。鳞状NSCLC是一种治疗选择很少的难治性肺癌，转移癌患者的5年生存率不足5%。Necitumumab为EGFR靶向性抗癌药，可抑制某些癌细胞中EGFR活性，阻断癌细胞生长，并诱导癌细胞凋亡，从而达到治疗目的。

2　2015年11月欧盟新批准药物

2015年11月，欧盟委员会（European Commission，EC）共批准11个药物，包括1个德国首次批准药物（Rizaport）、2个欧盟首次批准的新分子实体（卡非佐米、cobimetinib）、3个欧盟首次批准的新生物制品（Obizur®、idarucizumab和blinatumomab）和4个欧盟首次批准的新复方（见表2）。

表2　2015年11月欧盟新批准药物Table 2　New drugs approved by European commission in November 2015

3　2015年11月日本新批准药物

2015年11月，日本厚生劳动省（Ministry of Health， Labour and Welfare，MHLW）共批准6个药物，均为新增适应证药物（见表3）。

表3　2015年11月日本新批准药物Table 3　New drugs approved in Japan in November 2015

续表3

[参 考 文 献]

[1]FDA. FDA approves Nucala to treat severe asthma[EB/OL]. (2015-11-04) [2015-11-05]. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/ PressAnnouncements/ucm471031.htm.

[2]Ortega H G, Liu M C, Pavord I D, et al. Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma[J]. N Engl J Med, 2014, 371(13): 1198-1207.

[3]FDA. FDA approves new treatment for HIV[EB/OL]. (2015-11-05) [2015-10-06]. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm471300.htm.

[4]Sax P E, Wohl D, Yin M T, et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate, coformulated with elvitegravir, cobicistat, and emtricitabine, for initial treatment of HIV-1 infection: two randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trials[J]. Lancet, 2015, 385(9987): 2606-2615.

[5]FDA. FDA approves Cotellic as part of combination treatment for advanced melanoma[EB/OL]. (2015-11-10)[2015-11-11]. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm471934.htm.

[6]Chang F, Steelman L S, Lee J T, et al. Signal transduction mediated by the Ras/Raf/MEK/ERK pathway from cytokine receptors to transcription factors: potential targeting for therapeutic intervention[J]. Leukemia, 2003, 17(7): 1263-1293.

[7]FDA. FDA approves new pill to treat certain patients with non-small cell lung cancer[EB/OL]. (2015-11-13)[2015-11-15]. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm472525.htm.

[8]Jänne P A, Yang J C, Kim D W, et al. AZD9291 in EGFR inhibitorresistant non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 2015, 372(18): 1689-1699.

[9]FDA. FDA approves Darzalex for patients with previously treated multiple myeloma[EB/OL]. (2015-11-16)[2015-11-18]. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm472875.htm.

[10]Lokhorst H M, Plesner T, Laubach J P, et al. Targeting CD38 with daratumumab monotherapy in multiple myeloma[J]. N Engl J Med, 2015, 373(13): 1207-1219.

[11]FDA. FDA approves Ninlaro, new oral medication to treat multiple myeloma[EB/OL]. (2015-11-20)[2015-11-22]. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm473771.htm.

[12]Gupta N, Huh Y, Hutmacher M M, et al. Integrated nonclinical and clinical risk assessment of the investigational proteasome inhibitor ixazomib on the QTc interval in cancer patients[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2015, 76(3): 507-516.

[13]FDA. FDA approves Portrazza to treat advanced squamous non-small cell lung cancer[EB/OL]. (2015-11-24)[2015-11-24]. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm474131.htm.

[14]Thatcher N, Hirsch F R, Luft A V, et al. Necitumumab plus gemcitabine and cisplatin versus gemcitabine and cisplatin alone as first-line therapy in patients with stage IV squamous non-small-cell lung cancer (SQUIRE): an open-label, randomised, controlled phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2015, 16(7): 763-774.

[中图分类号]R97

[ 文献标志码]A

[文章编号]1001-5094（2015）11-0874-07