伊曲茶碱合成工艺改进

李兴泰，李程鹏

（山东新华制药股份有限公司，山东淄博255000）

·工业药学·

伊曲茶碱合成工艺改进

李兴泰，李程鹏

（山东新华制药股份有限公司，山东淄博255000）

以碳酸二甲酯、藜芦醛为起始原料，经过亚硝化、还原、上侧链、甲基化等反应工序，制备得到目标产物伊曲茶碱，工艺稳定、环境友好，且收率高、成本低具有广阔的市场前景。

伊曲茶碱；抗帕金森药；合成

伊曲茶碱（Istradefylline），系日本Kyowa Hakko Kogyo株式会社研发的选择性腺苷A2A受体拮抗剂，用于治疗帕金森病，作用机理新颖，被认为是一种最好的候选药物［1～3］。于2013年5月上市。伊曲茶碱的生产工艺包括亚硝化、还原、上侧链、环合及甲基化等工序。在上述工艺过程中以上侧链和甲基化为主要质量控制点。其中上侧链工序中存在侧链为羧酸或酰氯两种基团的反应方式［4，5］。考虑到原料的易得性与经济性，本研究选用了还原产物与酰氯基团进行反应，可得收率理想和纯度较高的目标产物；甲基化工序选用环境友好型试剂碳酸二甲酯替代碘甲烷，体现其经济性与环保性优势。其合成路线如图1所示。

1 实验部分

1．1 实验仪器及试剂 安捷伦1260液相色谱仪；LQT－XL型液相质谱仪；Ascend－600型核磁共振仪；YRT－3熔点仪；碳酸二甲酯、一乙胺、氰乙酸、藜芦醛、丙二酸、吡啶、哌啶、亚硝酸钠、醋酐、保险粉、二氯甲烷、氢氧化钠、盐酸，以上试剂均为化学纯。

1．2 工艺过程

1．2．1 1，3－二乙基脲（3）制备 碳酸二甲酯（2）（94 g，1．03 mol）与70%的一乙胺水溶液（200 g，3．1 mol）加入到高压釜中，氮气置换釜内空气3次，然后升温至180℃，保温反应4 h。待反应结束后，将反应液降温至室温，将反应液减压蒸干得油状固体72 g，并用甲基叔丁基醚精制得到白色针状结晶（3）（61．2 g，收率为51%），mp：109～111℃（文献值：109．5℃），液相纯度99．8%。

1．2．2 1，3－二乙基－6－氨基脲嘧啶（4）制备［6，7］1，3－二乙基脲（3）（58．0 g，0．5 mol）与氰乙酸（48 g，0．55 mol）加入到乙酸酐中，升温至95℃，保温反应30 min。待反应结束后将醋酐减压蒸干，降温至室温后向剩余物中加入240 mL纯化水，并用40%氢氧化钠调节pH＝14，升温回流后降温至室温、过滤，滤饼用40%乙醇洗涤，得白色针状结晶1，3－二乙基－6－氨基脲嘧啶（4）（85．1 g，收率为93%），mp：194～195℃（文献值：195℃），液相纯度99%。

1．2．3 1，3－二乙基－6－氨基－5－亚硝基脲嘧啶（5）制备［6，7］化合物4（74 g，0．4 mol）溶解于14．5%的亚硝酸钠水溶液200 mL中，将反应液升温至85℃，向反应液中缓慢滴加50%醋酸水溶液，溶液中有淡紫色固体系出，继续滴加醋酸至pH＝4，控制反应温度不超过90℃，保温反应10 min，将反应液降温至（4±2）℃，过滤、滤饼用纯化水洗涤至中性；60℃干燥5 h，得淡紫色固体（5）（82 g，收率为95%）。mp：203．0～203．5℃（文献值：204℃），液相纯度99．5%。

1．2．4 1，3－二乙基－5，6－二氨基脲嘧啶（6）制备［6，7］化合物5（43 g，0．2mol）溶于14．5%的氨水溶液600mL中，将反应液升温至60℃，将保险粉（180 g）分4次加入到上述反应液中，每次间隔30 min，反应液颜色由淡紫色逐渐变为黄绿色最终为浅黄色，则反应结束；此时将反应液减压蒸干得化合物（6）（38．4 g，收率为96%）。由于化合物（6）不稳定，故将中间体溶于860 mL二氯甲烷中待用。

图1 伊曲茶碱合成路线

1．2．5 （E）－3，4－二甲氧基苯丙烯酸（8）制备 化合物（7）（42 g，0．25mol）与丙二酸（40 g，0．38mol）加入到126mL吡啶中，并向其中加入4．2 mL哌啶，将反应液升温至回流（114～116℃），保温反应7 h，待反应结束后降温至室温，并控制反应温度向其中缓慢加入盐酸调节pH＝2，过滤、滤饼用50%乙醇洗涤滤饼，70℃干燥15 h，得化合物（8）（48 g，收率为92%），mp：181～182℃（文献值：181～183℃），液相纯度98%。

1．2．6 （E）－3，4－二甲氧基苯丙烯酰氯（9）制备 化合物（8）（54 g，0．26 mol）溶解于540 mL二氯甲烷溶液中，并向其中加入0．35 mL DMF和23．1 mL氯化亚砜，室温搅拌2 h，反应结束后减压蒸干溶剂，得到化合物（9）（58 g，收率为99%）；将化合物（9）溶于430 mL二氯甲烷。

1．2．7 （E）－1，3－二乙基－6－氨基－5－（3，4－二甲氧基苯基丙烯酰基）氨基尿嘧啶（10）［7］向化合物（6）的二氯甲烷溶液中加入64 mL吡啶，然后向反应液中缓慢滴加化合物（9）的二氯甲烷溶液，控制反应液温度为20～25℃反应16 h，待反应结束后，减压蒸干二氯甲烷得黑色油状固体，用70%的乙醇精制得到化合物（10）（66 g，收率为85%），mp：114～115℃（文献值：115～116℃），ESI－MS（m／z）：389．3［M＋H］＋，液相纯度99．5%。

1．2．8 （E）－8－［2－（3，4－二甲氧基苯基）乙烯基］－1，3－二乙基－3，7－二氢－1H－嘌呤－2，6－二酮（11） 化合物10（38．8 g，0．1mol）溶于400mL二氧六环中，并向其中加入等体积的1N的氢氧化钠溶液，将反应液升温至回流，并保温反应2 h，反应完全后降温至室温，并用盐酸调节pH＝2，析出白色固体，过滤、滤饼用纯化水洗涤，80℃烘干12 h得白色粉末固体（11）（24．5 g，收率为64%），mp：267～269℃（文献值：267℃），ESI－MS（m／z）：371．2［M＋H］＋，液相纯度99．5%。

1．2．9 伊曲茶碱（1）［8］化合物（11）（18．7 g，0．05 mol）溶于260 mL DMF中，并向其中加入19．2 g粉末状碳酸钾和29 mL碳酸二甲酯，将反应液升温至90℃，保温反应1 h，反应完毕后趁热过滤除去碳酸钾，将滤液降温至（0±2）℃，保温析晶，待固体析出后过滤，滤饼用纯化水洗涤，并用甲醇避光精制，得到淡黄色针状晶体1（18．4 g，收率为96%）。mp：190～192℃（文献值：191℃）；液相纯度99．8%；ESI－MS（m／z）：385．2［M＋H］＋；1H－NMR（CDCl3）δ：1．26（t，3H，CH3），1．39（t，3H，CH3），3．93（s，3H，OCH3），3．96（s，3H，OCH3），4．06（s，3H，NCH3），4．09（q，2H，CH2），4．21（q，2H，CH2），6．78（d，J＝15．5 Hz，1H，CH），6．89（d，J＝8．3 Hz，1H，Ar－H），7．09（d，J＝1．9 Hz，1H，Ar－H），7．17（dd，J1＝1．9 Hz，J2＝8．3 Hz，3H，Ar－H），7．73（d，J＝15．5 Hz，1H，CH）；13C－NMR（125 MHz，CDCl3）δ：13．3（CH3），13．4（CH3）31．5（N7CH3），36．3（CH2），38．4（CH2），55．9（OCH3），56．0（OCH3），108．0（C5），109．3（CaromaticH），109．5（CaromaticH），111．2（Cvinylic C＝O），121．2（CaromaticH），128．6（Caromatic C＝），138．1（Cvinylic-Ar），148．2*，149．2*，150．2*，150．4*，150．7*，155．0* ppm（*Cxanth．or Caromatic OCH3）。

2 结论

上述方法工艺稳定、操作简单、且避免使用有毒有害甲基化试剂，环境成本低，总体收率较高，能够符合工业化生产的需要，具有广阔的市场前景。

［1］ 苏雅茹，蒋雨平．Istradefylline将是治疗帕金森病的新型药物［J］．中国临床神经科学，2004，12（1）：85－88．

［2］ 罗京京．抗帕金森病药Istradefylline［J］．药学进展，2004，28（12）：574－575．

［3］ Chen JF，Schwarzschild MA．Gene knockout approach to adenosine A2A receptors in parkinson′s disease［J］．Drug Dev Res，2003，58（4）：354－367．

［4］ Jrg M，Shonberg J，Mak FS，et al．Novel adenosine A（2A）receptor ligands：a synthetic，functional and computational investigation of selected literature adenosine A（2A）receptor antagonists for extending into extracellular space［J］．Bioorg Med Chem Lett，2013，23（11）：3427－3433．

［5］ Labeaume P，Dong M，Sitkovsky M，et al．An efficient route to xanthine based A（2A）adenosine receptor antagonists and functional derivatives［J］．Org Biomol Chem，2010，8（18）：4155－4157．

［6］ Blicke FF，Godt HC．Reactions of 1，3－dimethyl－5，6diaminouracil［J］．JAm Chem Soc，1954，76（10）：2798－2800．

［7］ Speer R．Some alkyl homologs of theophylline［J］．J Am Chem Soc，1953，75（1）：114－115．

［8］ Miwa K，Ito K，Kato N，et al．Synthesis of uracil derivation：JP，1997040652［P］．1997－02－10．

Synthesis process optim ization of istradefylline

LIXing-tai，LICheng-peng
（Shandong Xinhua Pharmaceuticals Co．，Ltd.，Zibo 255000，China）

Istradefylline was synthesized from ethamine and methyl－carbonate by condensation，cyclization，nitrosation and reduction，followed by cyclization and methylation．This technology had process stability，environment friendly，high yield，low cost，and broad market prospects．

Istradefylline；Antiparkinsonian；Agent synthesis

TQ460．31

A

2095－5375（2015）09－0553－003

李兴泰，男，高级工程师，研究方向：有机合成、药物化学，E－mail：lixingtai＠xhzy．com