异常冲动形成机制的研究进展

顾春英 严干新

异常冲动形成机制的研究进展

顾春英 严干新

随着分子生物学及生物物理学研究进展及对心律失常发生机制的研究的不断深入，在基因、离子通道以及细胞学等方面人们对心律失常的理解得到了充分的更新。笔者根据目前研究的结果对冲动形成异常（包括异常自律性增强和触发2种）的可能的细胞离子机制进行探讨。

1 正常自律性

自律性是心肌细胞自发产生动作电位的特性，它是由动作电位4相的内向电流所导致的舒张期自动除极，这种舒张期自动除极使膜电位逐渐升高达到阈电位水平引发激动。窦房结4相自动除极速率快，所以自律性高，统领心脏。其他起搏点自动除极速率慢，故为次级起搏点或潜在起搏点，如房室结和浦肯野纤维细胞。在窦房结功能低下时，才会显露次级起搏点。正常情况下次级起搏点被窦房结快速频率所抑制，这就是超速抑制。超速抑制很大程度上是由于快速激动时细胞内钠离子堆积致使钠泵（Na-K-ATP酶）活动增强，产生1个可以对抗4相除极的起搏超极化电流（If）。超速刺激的频率越快持续时间越长，钠泵的活性就越强，超速抑制停止后起搏点保持电静止的时间就越长。因此起搏点保持静止的时间与超速激动的频率和持续的时间正相关。自律细胞维持自律性的离子机制是超极化激活的内向电流（If）和(或)外向钾电流（IK）的衰减。自律性的高低由最大舒张电位、阈电位和4相除极速度决定。当交感神经兴奋时，β受体功能增强，4相自动除极速率加快，自律性提高；当迷走神经兴奋时，通过激活乙酰胆碱敏感性钾通道（IK-Ach），使细胞超极化，从而最大舒张电位增加。同时内向钙电流（ICa）和起搏电流（If）降低。它们共同作用降低自律性，这是窦性心动过缓的主要原因。

2 异常自律性

异常自律性包括：自律细胞的自律性增强和非自律细胞（心房肌、心室肌）获得自律性。

2.1 自律细胞的自律性增强 正常自律细胞的自律性增强与交感神经兴奋性升高有关，如不适宜性窦性心动过速和加速性交界区心律，交感神经通过增强If电流加快4相除极速率来提高自律性。而对于病态心肌自律细胞来说，可能通过以下机制提高自律性：①心肌缺血或牵拉时，缺血部位心肌与正常潜在的起搏细胞间形成损伤电流，这也是缺血区周围心肌出现异位搏动的机制；②从心衰患者和心肌肥大的人类及动物心脏中分离的心肌细胞表现出明显的舒张期除极，同时还存在增强的If电流；③另外低血钾也增强If电流。以上这些机制导致了心脏在病理情况下自律性增强，引发期前收缩或心动过速。最近研究表明If阻滞剂伊伐布雷定（ivabradine）是不适宜性窦性心动过速患者的一种很有前途的治疗方法。

2.2 非自律细胞（心房肌、心室肌）获得自律性 正常情况下，心房肌细胞和心室肌细胞不会出现舒张期自动除极，在缺血、牵拉、低钾等病理情况下其可能获得自律性。例如在缺血的情况下，细胞膜复极不全，静息电位水平高，当膜电位在-70 mV到-30 mV时，可发生反复激动，这种现象被称为除极相关自律性升高。和正常自律性细胞一样，受交感神经影响自律性增强，因此异常自律性产生的心率比正常心率快。其形成的离子基础与正常自律细胞可能类似，也是具有时间依赖性的钠电流激活（If）和钾电流IK的衰减。与异常自律性相关的动作电位上升支（除极）可能是钠内流或钙内流，取决于启动电位的不同。当启动电位于-70 mV到-50 mV范围之间时，是钠电流造成重复性的激动，因此可以被钠通道阻滞剂抑制或消除；当启动电位在-50 mV到-30 mV范围时，是钙离子流造成的重复性激动，因此可被钙通道阻断剂所消除。与正常起搏点的自律性相比，异常自律性更容易被钙离子阻断剂所抑制，而且不能或者几乎不能被超速抑制。

虽然异常自律性不是大多数快速型心律失常的机制，但它能促进或触发折返性心律失常。Haissaguerre等人发现肺静脉内发放快速冲动的自律位点可以触发心房颤动，值得注意的是，从房颤患者心房分离的组织中存在If的mRNA水平的增高，提示自律性升高。

3 触发激动

触发激动是继动作电位上升支后的膜电位震荡，其不能自发的独立产生，总是依赖于正常除极后发生，因此称为后除极。激动起源于后除极者称为触发激动。后除极包括早后除极（EAD）和晚后除极（DAD）（图1）。

前者发生在动作电位2相或3相（如图2），后者发生在动作电位复极化完成或接近完成之后，后除极只要达到阈电位，就可激活内向电流，产生一次新的激动，这个新自发性的动作电位是触发激动的结果。最近的研究确定了一种新的机制，称作3相末期早后除极（EAD），它是一种具有EAD和DAD混合特征的触发活动。

3.1 早后除极 过去人们对EAD形成机制的认识主要来自于对浦肯野氏纤维细胞的研究。晚近研究表明，当应用延长QT间期的药物时，M细胞容易产生EAD，而心内膜和外膜细胞即便在使用极强的IKr阻滞剂后，也不容易发生EAD。因为M细胞的IKs较小，当阻滞IKr时，APD延长比内外膜心肌明显，因此更容易发生EAD；然而在使用二乙酰醇（chromanol293B）阻滞IKs后，再同时使用索他洛尔阻滞IKr就可引起离体犬心内、外、中（M细胞）三层细胞都产生EAD。由此推测在异常情况下EAD可发生在心室肌组织的任何部位。心肌细胞产生EAD的易感性主要取决于IKr和IKs幅度的降低，或者在疾病的情况下晚钠电流的增强。因此当外向电流减少或内向电流增强，或者二者并存，使动作电位2相和3相电流由外向转为内向，使膜电位升高，产生EAD。当达到阈电位时，产生新的激动，表现R on T室性期前收缩。单纯的IKr阻滞剂不仅能延缓动作电位的复极时限，而且改变动作电位2相、3相使其三角化。所谓动作电位三角化是指动作电位3相下降支缓慢，使其呈三角型如图3。

正常情况下，动作电位3相的外向电流强大，膜电位下降迅速，此时内向电流很难超过外向电流而再次使膜电位升高产生EAD。当动作电位三角化时，内向电流很容易对抗外向电流引起EAD。值得注意的是胺碘酮虽然也能使动作电位三角化，但它同时阻滞钠钙的内向电流，因此引起EAD的可能性较低。早后除极上升支一般是由ICa,L的再激活导致钙内流引起，发生动作电位的2相和3相，此时钠通道尚处于失活关闭状态，而ICa,L通道具有电压和时间依赖性，因此动作电位三角化时，促进了ICa,L恢复并再激活而易导致EAD。可见EAD易发生于LQT，并触发尖端扭转型室速（Tdp）。目前大多数学者研究认为：Tdp的维持是由于功能性折返机制，当M细胞发生EAD时，复极跨壁离散度（TDR）增大，为折返形成创造了条件。增大的TDR是维持Tdp持续发生的折返基质。临床及实验证实：EAD的发生具有慢频率依赖性，快频率起搏可消除EAD。临床以提高心率或植入起搏器来治疗LQT伴Tdp。与此不同，β激动剂或交感神经激活引起的EAD却是快频率依赖的。这是由于交感神经激活，使细胞内钙超载，致钠钙交换电流增强，引起的EAD。它形成的机制与DAD相同，只因发生在动作电位2相或3相，故称其为早后除极。也有人称它为钙浓度依赖性EAD。所以临床上EAD不仅见于LQT延长，而且也可发生于正常QT间期的病人。例如低氧、酸中毒、电解质紊乱、交感过度激活和器质性心脏病等。

图1 触发机制模式图

图2 2相早后除极和3相早后除极

图3 动作电位三角化

3.2 晚后除极 晚后除极（DAD）也称延迟后除极，发生在动作电位完全复极之后，是由于钙超载的肌质网内钙的自发释放，导致细胞浆内钙的超载，使瞬时内向电流（Iti）增强所引发。目前认为瞬时内向电流（Iti）包括：Na/Ca电流、非阳离子电流和钙激活的Cl-电流。研究证实：在使用中毒剂量的洋地黄或儿茶酚胺之后，以及心肌肥大、心衰和心肌梗死后尚存活的浦肯野纤维细胞中，可以观察钙超载的肌浆网自发钙释放过程，以及相关的DAD。在离体组织与单个细胞进行的大量研究表明DAD在心律失常发生机制中具有重要作用，特别是洋地黄中毒引起的室性期前收缩二联律及室性心动过速。但是在体研究中有关引发DAD的证据还不充分，因此不能完全排除折返和自律性机制的存在。临床上细胞外低钾、高钙、缺氧、酸中毒等都能引发DAD，特别交感神经兴奋或应用儿茶酚胺类药物时可促进DAD形成。与EAD不同，DAD总是在相对较快频率下发生，特别当交感神经兴奋时，可使细胞内钙超载而引发DAD。临床中，凡是能促进肌浆网钙释放或抑制再摄取的任何因素均能促进DAD发生。DAD触发新的激动的上升支可能是钠内流或钙内流所致，其取决于启动电压。由DAD引发的心律失常包括：特发性室速、腺苷敏感性室速、洋地黄中毒或心肌梗死发生的室性自主心律和加速性交界区逸搏心律，以及器质性心脏病和儿茶酚胺敏感性室速等。目前认为DAD是引起儿茶酚胺敏感性室速的重要机制，这类患者出现与洋地黄中毒类似的心电图特征，如单形性室速或双向性室速，肾上腺刺激可促进发病，死亡率高。

3.3 3相末期早后除极 最近研究发现引发触发活动的一个新机制，“3相末期早后除极”，它既具有EAD和DAD的共同特征，也具有其独特的特征。3相EAD只发生在动作电位明显缩短的情况下，如应用乙酰胆碱胆碱后（IK-Ach增强），使动作电位时程明显缩短，正常时心肌细胞收缩的时程与细胞内钙浓度达峰值（钙瞬变）相对应，出现在动作电位平台期，此时膜电位大约-5 mV左右，当经乙酰胆碱处理后，复极时限明显缩短，正值钙瞬变高峰期，膜电位已下降到-70 mV。这种情况下两种钙介导电流INa-Ca和ICi(Ca)变成更强的内向电流，引发EAD，从而形成3相末期EAD。

值得注意的是，3相末期EAD的形成机制与DAD和钙依赖性EAD的形成机制相似。其主要区别是DAD/EAD发生在钙超载的肌浆网钙自发释放引起的INa-Ca和ICi(Ca)增强，而3相末期EAD发生在正常钙瞬变引起的INa-Ca和ICi(Ca)增强，目前研究证实3相末期EAD是房颤发生的重要机制，它触发的期前激动代表了心律失常形成的一个新的概念，由于复极时程明显缩短使正常肌浆网钙释放（钙瞬变）引发EAD（即3相末期EAD），从发生时间上看，3相末期EAD的发生是借助于正常钙瞬变，因此比其它EAD更早，心电图表现极短联律间期的触发激动。Patterson等对离体犬肺静脉肌袖研究同时刺激副交感神经（缩短动作电位时程）和交感神经（增加钙浓度），发现心动过速终止后出现EAD。这一现象出现在动作电位3相末期，提示了一个类似的机制。这个机制最近被用来解释小鼠儿茶酚胺引发的后除极和室速。它可能是极短联律间期室早和室速的发生机制，最大特点是QT间期正常，联律间期极短。由于它发生如此之早，钠通道尚处于失活状态，因此钠通道阻断剂无效，而钙阻滞剂极为有效。这种室性期前收缩、室速一般见于非器质性心脏病，如发生在器质心脏病时，大部分患者钙通道阻滞剂无效，而钠通道阻滞剂有效，研究认为可能与晚钠电流有关。

图3 浦肯野纤维细胞（P）和心室肌细胞(V)动作电位偶联前后形态

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R540.41

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2095-4220（2015）02-0110-03

2015-02-01）

（本文编辑：许原）

300450 天津,天津第5中心医院(顾春英),美国 Main Line Health Heart Center Wynnewood, Pennsy Lvania, USA(严干新)