磺脲类药物与其他药物的相互作用及不良反应

赵德伟，邓大同

(1．安徽省临泉县人民医院内分泌科，安徽临泉 236400;

2．安徽医科大学第一附属医院内分泌科，安徽合肥 230022)

糖尿病的发病率每年呈上升趋势，迄今为止已影响全世界3亿余人，其中成年糖尿病患者中有90% ～95%为2型糖尿病。在病理生理上，2型糖尿病以胰岛素抵抗为主伴胰岛β细胞分泌进行性不足到胰岛素分泌不足为主伴胰岛素敏感性降低(insulin resistance，IR)为特征。

1 磺脲类药物简介

磺脲类药物(sulfonylureas，SUs)是最早发现和最广泛使用的口服降糖药物，其疗效及患者个体耐受性较好，且价格低等优点，常用的有格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲等。无论国内还是国际，对于2型糖尿病患者，磺脲类药物在糖尿病的防治指南中被列为主要用药之一［1]。磺脲类药物属于胰岛素促泌剂，主要作用为刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，作用部位为胰岛β细胞膜上ATP敏感的钾离子通道(KATP)，促进钙离子内流及细胞内钙离子浓度增加，刺激含有胰岛素的颗粒外移及胰岛素释放，使血糖下降。最近的研究还表明，磺脲类降糖药不但具有增加周围组织对胰岛素的敏感性和利用率，还可减少肝糖原输出等作用;并可通过与β细胞内颗粒膜上的磺脲类药受体结合，促使颗粒膜的离子传导发生变化，从而发挥排粒、降糖作用［2]。

2 磺脲类药物与其他药物的相互作用

经研究发现，在人体内磺脲类药物的代谢主要经过肝细胞色素 P450，主要包括 CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4等［3]。磺脲类药物与其他药物的药动学相互作用主要涉及上述代谢酶。目前在国内外中CYP2C9基因多态性对磺脲类药物代谢影响有比较多且很全面的报道［4－6]，虽然CYP3A4基因多态性对磺脲类药物代谢的影响目前尚无报道，但CYP2C19基因多态性对磺脲类药物代谢有一定的影响。

2．1 磺脲类药物与H2受体阻滞剂和质子泵抑制剂相互作用 有关研究发现［7]，治疗剂量的埃索美拉唑，即 1．8 mg·kg－1和 3．6 mg·kg－1，对磺酰脲类药物引起的低血糖并没有影响，然而，更高剂量时，即30 mg·kg－1，能够显著增强低血糖的持续时间和峰值。磺脲类药物的代谢主要是通过CYP2C9和CYP3A，在30 mg·kg－1的剂量，埃索美拉唑可能抑制这些同功酶，这些同功酶对埃索美拉唑明显表现出低的敏感性和亲和力。有报道称，H2受体阻滞剂等能抑制磺酰脲类药物的代谢，如雷尼替丁能提高其生物利用度。奥美拉唑的长期使用增加了峰浓度和明显的消除半衰期苯妥英在健康男性志愿者。表明CYP2C9与苯妥英的新陈代谢和磺脲类药物有关。在两个剂量水平的兰索拉唑，即30 mg·kg－1和60 mg·kg－1连用 7 d 能提高低血糖的持续时间，但由甲苯磺丁脲引起的低血糖时不是很明显。同样，在健康的兔子使用格列本脲，兰索拉唑被证明能提高峰值低血糖及持续时间。体外实验证实兰索拉唑在高浓度条件下受CYP3A4的影响较大，而低浓度时受CYP2C19的影响更为明显，而在弱代谢者中CYP3A4可能占主导地位，CYP3A4在兰索拉唑的代谢中比奥美拉唑更重要。在健康的兔子和老鼠以及糖尿病老鼠中使用格列吡嗪［8]，连续使用7 d泮托拉唑(10 mg·kg－1)，能增加低血糖和峰值持续时间的作用。

2．2 磺脲类药物与非甾体抗炎药相互作用 有证据表明［9]，在大鼠福尔马林试验的全身镇痛中，注射双氯芬酸(10～30 mg·kg－1)和消炎痛(10～30 mg·kg－1)在试验的第二阶段产生的剂量依赖性镇痛作用。经全身预处理格列本脲(3～10 mg·kg－1)，格列吡嗪(3 ～10 mg·kg－1)，二甲双胍(100～180 mg·kg－1)或苯乙双胍(100 ～180 mg·kg－1)能阻断双氯芬酸诱导的全身性的镇痛作用(P＜0．05)。与此相反，预处理格列本脲，格列吡嗪，二甲双胍或苯乙双胍不能阻止消炎痛引起的全身性的镇痛作用(P＞0．05)。磺脲类药物如格列本脲和甲苯磺丁脲能够阻止双氯芬酸而非吲哚美辛引起的镇痛作用，表明双氯芬酸能激活ATP敏感的钾离子通道。然而，没有证据表明双氯芬酸和其他降糖药物的这种作用，如双胍类药物二甲双胍或苯乙双胍。

2．3 磺脲类药物与其他降糖药相互作用 患者如果在单独使用磺脲类药物下血糖控制不理想，或者已达到控制目标，后又出现控制不佳时，应联合应用胰岛素增敏剂或睡前使用中长效胰岛素治疗。磺脲类药物与二甲双胍、α糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类药物、睡前中效胰岛素联合应用目前已得到认可，并可以使HbA1C进一步下降1．5% ～2．5%，使空腹血糖进一步下降60～80 mg·dL－1，但磺脲类药物与α糖苷酶抑制剂合用时，降糖的相加作用较小(HbA1C进一步下降0．5% ～0．8%)。当胰岛β细胞功能丧失时，磺脲类药物将失效，应及时使用胰岛素。杨兆军等［10]选择单药和(或)联合口服降糖药物后血糖控制仍不佳的2型糖尿病患者组，进行一项多中心的随机、开放、平行分组的对照研究，旨在比较二甲双胍缓释片分别联合格列喹酮或阿卡波糖的疗效和安全性的研究，纳入平均6年病程、治疗未充分达标的2型糖尿病患者，结果发现:以二甲双胍为基础并联合阿卡波糖治疗，降低餐后血糖和糖化血红蛋白的效果不如联用格列喹酮佳，虽然联用格列喹酮组的患者偶有轻度的低血糖症状发生，但无严重的低血糖事件。Karyekar等［11]研究显示，对于单用格列本脲血糖控制不佳的T2DM患者联合DPP-4抑制剂沙格列汀2．5 mg·d－1和5 mg·d－1与联合安慰剂相比，24周后 HbA1C下降(0．51%vs0．52%)，空腹血糖和餐后血糖曲线下面积同样得到改善。低血糖发生率与安慰剂相比，联合沙格列汀 2．5 mg·d－1和 5 mg·d－1的低血糖发生率分别为5．3%和11．4%。而安慰剂组为6．8%。所以联合沙格列汀耐受性和安全性好。

有研究表明异烟肼、丙磺舒、土霉素、对氨基水杨酸钠、β受体阻滞剂、双香豆素等药物可加强磺脲类药物的降糖作用。磺胺类药如磺胺甲基异噁唑、磺胺嘧啶、磺胺苯吡唑等，由于此类药物能增加第一代磺脲类药物的浓度，所以使其降糖的作用增强，但对于第三代磺脲类药无增强降糖作用。但巴比妥、利福平、噻嗪类药物和苯妥英等药物与磺脲类药物合用时可拮抗其降糖作用。所以在合用时，需密切观察能导致血糖升高或降低的不良因素。

3 磺脲类药物的不良反应

3．1 低血糖 在发挥降血糖作用的同时，磺脲类药物也带来了风险，比如低血糖，而一次严重的低血糖事件或由此引起的心血管等事件有可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处，甚至可能成为致命因素。短时间的低血糖可引起可逆的短暂性脑缺血发作，长时间严重低血糖可能造成脑功能永久性损害。磺脲类药物在降低HbA1C方面尽管效果得到肯定，但是SUs在使用时会常常发生低血糖事件［12]，磺脲类药物的一个严重不良反应就是低血糖，发生率约为1．8% ～59%，而严重低血糖达到1．4% ～10%［13]。常用的 SUs刺激胰岛素的分泌不依赖于血糖水平，可造成餐后持续的胰岛素分泌，故与二甲双胍相比，更易引起低血糖［14]。不同的SUs由于作用机制不同，发生低血糖的概率也不同。格列美脲与受体解离快，可使格列美脲刺激胰岛β细胞的时间明显缩短，低血糖发生率较低［15]。另外，有学者指出［16]，高糖浓度下格列美脲的促胰岛素分泌能力增加，而低浓度下其促胰岛素分泌的能力明显下降，即存在“葡萄糖依赖作用”，这也是其低血糖发生率低的原因之一。由于不同种SUs所致低血糖的发生也具有个体差异，因而有学者猜测SUs不良反应的个体差异可能与一些基因有关。之前的研究大多集中于SUs代谢酶基因多态性对其药代动力学的影响，近期研究认为SUs靶基因及糖尿病风险基因的多态性也对2型糖尿病患者SUs的药代动力学或药效学有着重要的影响，从而导致SUs不良反应的个体差异［17]。然而截至目前，众多关于单基因或多基因的基因多态性与SUs不良反应相关性的研究结果并不统一，尚需积累更多的临床及其基础研究。

3．2 继发性失效 磺脲类药物只对那些尚存一定β细胞剩余功能的患者有效。剩余功能愈多效果愈好。已知2型糖尿病有β细胞功能逐渐衰变的趋势，故磺脲类药物对新诊断的2型糖尿病患者疗效较好，病程愈长则效果愈差，最终失效［19]。继发性失效是指磺脲类药物开始使用时疗效显著，但继续服用数月或1年后，机体对磺脲类药物的反应性降低，疗效逐渐减弱而出现血糖过高。研究显示，T2DM患者磺脲类药物继发率每年约7%，这与胰岛β细胞的凋亡是分不开的。［19]。

3．3 胃肠道反应 临床试验显示，磺脲类降糖药的胃肠道反应不大，但在有些病人也可能发生，包括食欲减退、恶心呕吐、腹泻或腹痛等，但这种症状一般较轻，不应因此而中断治疗，药物减量后可能减轻或消失，偶可能引起肝功能损害和胆汁淤滞性黄疽，磺脲类药物引起中毒性肝炎者罕见。

3．4 心血管并发症 研究证明［20]，ATP敏感钾通道(KATP)是一些由细胞内ATP调节的钾离子出入细胞的通道，广泛存在于胰腺、心脏、大脑、平滑肌等多种器官组织，其功能是将细胞代谢状态和细胞电活动耦联起来，从而调动细胞功能，如胰岛β细胞的分泌功能、血管舒缩功能、缺血预适应中对心肌的保护作用等。目前，研究发现相对于质膜KATP通道，心肌细胞线粒体的KATP通道在心肌保护中起着更重要的作用。研究表明SU可与KATP通道的两个位点相互作用:Kir6．2上的低亲和点及SUR上的高亲和位点。SUs可与KATP通道结合，导致其关闭，其主要的作用部位即是磺脲类药物受体。

正常生理状态下，心血管组织细胞生成的ATP足以关闭KATP通道，一旦细胞内的ATP浓度下降，如急性缺血性心脏病(冠心病、心绞痛或心肌梗死)或缺氧时，KATP通道开放，K+外流增加，心肌细胞早期复极化和动作电位缩短，钙离子内流减少，结果导致心肌收缩力下降，心肌耗氧量减少，从而保护缺血或缺氧的心肌细胞免于遭受更严重的损伤;同时，由于动作电位的缩短致使缺血细胞与正常细胞之间的不应期不同，使心脏更易发生折返性心律失常，如室颤和室性心动过速;也就是说，保护心肌缺血损伤的机制增加了心律失常的危险性［20]。另一方面，KATP通道的开放使血管壁张力下降，血管阻力减少，血流增加［21]。此外，KATP通道也参与心肌缺血预适应对心肌细胞的保护作用。某些SUs可减弱心肌缺血的预处理能力，可能会对心血管系统带来不利影响。由于糖尿病患者胰岛β细胞功能逐渐衰竭，胰岛素缺乏，胰岛素抵抗的存在，使肝酯酶活性增强，游离脂肪酸水平增高，引起患者脂代谢紊乱，使动脉粥样硬化进程中的某些阶段加速，最终导致心血管事件发生的危险性增加［21]。

3．5 体质量增加 Kahn研究［23]中经过5年随访，对T2DM者共纳入4 351例，结果显示，格列本脲组患者第一年平均体质量增加1．6 kg，随后保持稳定，每年平均体质量增加约3．3%。另有研究结果显示，磺脲类药物使患者平均体质量增加约1．7 kg。另外，新开发的长效磺脲类制剂如格列齐特缓释片、格列吡嗪控释片、格列美脲，似乎对体质量的影响较传统的磺脲类为轻［24]。许多临床研究比较一代、二代和长效磺脲类制剂对体质量的影响，发现长效制剂对体质量的影响较小，如果同时饮食和运动指导还可以使体质量减轻［25]。

3．6 SUs与肿瘤发生风险 不同的降糖药物可能通过不同的作用机制对肿瘤的发生、发展产生不同的影响。目前常见药物如磺脲类、胰岛素、双胍类是否增加肿瘤的风险，目前无定论。有学者报道［26]，与二甲双胍相比，单用SU的患者其患肿瘤的风险增高;而同时服用二甲双胍和SUs，其肿瘤风险相对降低。但该研究不能解释究竟是SUs本身增加肿瘤风险还是二甲双胍的抗肿瘤作用。Bowker等［27]的一项队列研究观察10 309例正在使用双胍类、磺脲类、胰岛素治疗的癌症相关病死率，结果表明二甲双胍组癌症相关病死率为3．5%，磺脲类组为4．9%，胰岛素为5．8%，进一步分析表明，与二甲双胍相比，磺脲类的癌症病死率相对风险高30%，胰岛素组高90%，提示高胰岛素血症和胰岛素抵抗可能是导致二者增加癌症相关病死率的原因。但是仍然无法明确是SUs或胰岛素本身导致肿瘤发病率增加还是二甲双胍降低肿瘤风险。另外一项研究［28]探讨了SUs及胰岛素与肝细胞癌的关系，结果表明SUs及胰岛素增加肝癌风险，而二甲双胍则减少肝癌风险。香港的一项研究却发现［29]使用胰岛素能够减少癌症风险，机制可能与胰岛素能有效控制高血糖、改善脂质代谢、增加肾素血管紧张素系统活性、减少氧化应激有关。

3．7 皮肤过敏反应 包括皮肤瘙痒、皮疹、皮肤对光线过敏等，症状不重者可继续服药，较重的病人可服些抗过敏药物，再重者就不得不停用磺脲类降糖药。

3．8 其他不良反应 目前，所知道的不良反应表现包括胆汁淤积性黄疸、肝功能异常、白细胞减少、粒细胞缺乏、贫血、血小板减少、皮疹等。氯磺丙脲还可引起抗利尿激素不适当分泌而引起的低钠血症和水潴留。

4 结论

在内分泌和代谢性疾病中，糖尿病是很常见的。总的来说，它是由遗传因素及环境因素的复合病因引起的综合征，是一组以慢性高血糖为主要共同标志的代谢性疾病。糖尿病的病因和发病机制极为复杂，至今仍未完全阐明［30]。磺脲类降糖药发现至今已有近60年，现其已经成为应用最广泛、品种最多的口服降糖药，占有举足轻重的地位。其降糖效果、不良反应、药代动力学在随着新一代药物的研发，均在不断改进，对于2型糖尿病患者来说，现仍作为控制血糖的一线用药。

［1] Aziz Q，Thomas A，Khambra T，et al．Phenformin has a direct inhibitory effect on the ATP － sensitive potassium channel［J]．Eur JPharmacol，2010，634:26 － 32．

［2] 刘 超，王 昆．磺脲类降糖药的发展历史［J]．药品评价，2011，8(23):6 －8．

［3] Elliot DJ，Suharjon O，Lewis BC，et al．Identification of the human cytochromes P450 catalysing the rate－limiting pathways of gliclazide elimination［J]．Br JClin Pharmacol，2007，64(4):450 －457．

［4] 周君霞，沈行良．细胞色素P450 2C9基因多态性影响药物代谢动力学的研究［J]．临床荟萃，2008，23(12):908 －910．

［5] Xu H，Williams KM，Liauw WS，et al．Effects of St John＇s wort and CYP2C9 genotype on the pharmacodynamics of gliclazide［J]．Br JPharmacol，2008，153(7):1579 －1586．

［6] Zhang Y，Si D，Chen X，et al．Influence of CYP2C9 and CYP2C19 genetic Polymorhpism on pharmacokinetics of gliclazide MR in Chinese subjects［J]．Br J Clin Pharmacol，2007，64(1):67 － 74．

［7] Swamy J，Young P．A Study on Drug － Drug Interaction of Esomeprazole and Anti－Diabetic Drugs 2010，2(4):424 －427．

［8] Babitha S，Swamy S，Karegouda GL．A study on the drug － drug interaction of pentaprazole with glipizide［J]．Hyderabad:57 th and Pharm Congress，2005，88(1):252．

［9] Ortiz MI ．Blockade of the antinociception induced by diclofenac，but not of indomethacin，by sulfonylureas and biguanides［J]．Pharmacol Biochem Behav，2011，99(1):1 －6．

［10]杨兆军，杨文英，吕肖锋，等．二甲双胍与格列哇酮或阿卡渡糖联合治疗2型糖尿病的临床疗效和安全性比较:多中心，随机，开放，平行分组对照研究［J]．中华糖尿病杂志，2009，1(3):170 －173．

［11] Karyekar C，Donovan M，Allen E，et al．Efficacy and safety of saxagliptin combination therapy in US patients with type 2 diabetes［J]．Postgrad Med，2011，123(4):63 －70．

［12]崔 俊，王友群．治疗糖尿病药物研究进展［J]．中国药房，2009，20(35):2785．

［13] Manolopoulos VG，Ragia G，Tavridou A．Pharmacogenomics of oral antidiabetic medications:current data pharmacoepigenomic perspective［J]．Pharmacogenomics，2011，12(8):1161 －1191．

［14] Bodmer M，Meier C，Krahenbuhl S，et al．Metformin，sulfonylureas，or other antidiabetes drugs and the risk of lactic acidosis or hypoglycemia:a nested case － control analysis［J]．Diabetes Care，2008，31(11):2086 －2091．

［15] Briscoe VJ，Griffith ML，Davis SN．The role of glimepiride in the treatment of type 2 diabetes mellitus［J]．Expert Opin Drug Metab Toxicol，2010，6(2):225 －235．

［16] Gregorio F，Ambrosi F，Cristallini S，et al．Effects of glimepiride on insulin and glucagon release from isolated rat pancreas at different glucose concentrations［J]．Acta Diabetol，1996，33(1):25 － 29．

［17]李 青，胡 承，贾伟平．磺脲类药物代谢及其药物基因组学研究进展［J]．中华内分泌代谢杂志，2012，28(10):866 －868．

［18] Croop LC，Pelkonen R，Koskimies S，et al．Secondary failure to treatment with oral antidiabetic agents in non－insulin－dependent diabetes［J]．Diabetes Care，1986，9:129 －133．

［19] Yokoshiki II，Sunagawa M，Seki T，et al．ATP sensitive K+channels in pancreatic，cardiac and vascular smooth muscle cells［J]．Am JPhysiol，1998，274(41):25 －37．

［20] Keating MT，Sangninettic MC．Molecular and cellular mechanisms of cardiac arrhythmias［J]．Cell，2001，104(4):569 － 580．

［21] Sapallarossa P，Schiavo M，Possettin P，et al．Sulfonylurea treatment of type 2 diabetic patients doesn，t reduce the vasodilator response to ischemia［J]．Diabetes Care，2001，27(4):738 － 742．

［22] Bitzur R．Diabetes and cardiovascular disease:when it comes to lipids，statins are all you need［J]．Diabetes Care，2011，34(Suppl 2):380－382．

［23] Kahn SE，Haffner SM，Heise MA，et al．Glycemic durability of rosiglitazone，metformin，or glyburide monotherapy［J]．N Engl J Med，2006，355(23):2427．

［24]郑景晨．磺脲类降糖药物对体重的影响［J]．药品评价，2011，8(23):14－15．

［25] Pumell JQ，Weyer C．Weight effect of current and experimental drugs for diabetes mellitus:from promotion to alleviation of obesity［J]．Treat Endocrinol，2003，2:33 － 47．

［26] Home PD，Kahn SE，Jones NP，et al．Experience of malignancies with oral glucose－lowering drugs in the randomized controlled ADOPT(A Diabetes Outcome Progression trail)and RECORD(Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes)clinical trials［J]．Diabetologia，2010，53(9):1838－1845．

［27] Bowker SL，Majumdar SR，Veugecer P，et al．Increased cancerrelated mortality for patients with type 2 diabetes who use sulfonylureas or insulin［J]．Diabetes Care，2006，29(2):254 －258．

［28] donadon V，Balbi M，Ghersetti M，et al．Antidiabetic therapy and increased risk of hepatocellular carcinoma in chronic liver disease［J]．World J Gastroenterol，2009，15(20):2506 － 2511．

［29] Yang X，Ko GT，So WY，et al．Associations of hyperglycemia and insulin usage with the risk of cancer in type 2 diabetes:the Hong Kong diabetes registry［J]．Diabetes Care，2010，59(5):1254 －1260．

［30]周广义，王观春．不同磺脲类药物的量效关系［J]．药品评价，2012，9(4):13 －17．