儿童良性癫痫伴中央颞区棘波变异型临床特点

路　晴

(大连医科大学附属第二医院 癫痫中心，辽宁 大连 116044)

儿童良性癫痫伴中央颞区棘波变异型临床特点

路晴

(大连医科大学附属第二医院 癫痫中心，辽宁 大连 116044)

儿童良性癫痫伴中央颞区棘波(benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes，BECT)是儿童癫痫中最常见的癫痫综合征，其预后通常良好，但仍有部分BECT患儿可能在病程中出现负性肌阵挛、不典型失神、口部运动障碍、言语表达障碍等不典型表现，称为BECT变异型。这一部分患儿起病早，临床症状持续时间长，甚至发展成发作类型复杂的癫痫或癫痫综合征，其预后尤其是认知和精神心理方面并不乐观。因此临床医师应对BECT变异型正确认识，以进行早期准确预判，密切监测病情变化，确定正确的治疗方案并积极干预。

儿童； 癫痫； BECT； BECT变异型

[引用本文]路晴. 儿童良性癫痫伴中央颞区棘波变异型临床特点[J].大连医科大学学报，2015,37(3)：209-213.

近年来越来越多的证据显示，有一部分儿童良性癫痫伴中央颞区棘波(benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes，BECT)患儿起病初期临床及电生理表现符合BECT的特点，但其病程的演变过程并非典型。本文从其临床表现、遗传学基础、临床-神经电生理机制、诊断及鉴别诊断、治疗与预后进行阐述，以期提高临床医师对BECT变异型的认识。

1　BECT与BECT变异型

儿童良性癫痫伴中央颞区棘波(benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes，BECT)约占儿童期癫痫15%，15岁及以下儿童中每100000人有6.2～21人发病，是儿童癫痫中最常见的癫痫综合征[1]。其临床特点为：(1)起病年龄在3～13岁(9～10岁达高峰)，大多15～16岁发作自然消失；(2)以睡眠期为主的偏侧面部部分运动性发作，多伴有躯体感觉障碍症状，可发展为全面强直阵挛发作(GTCS)；(3)脑电图表现为中央颞区(Rolandic区)高波幅棘波，后常跟随一高波幅慢波，睡眠期电活动增多，棘慢波可移行、扩散；(4)通常伴有家族遗传史，男性居多[2]。大多数BECT患儿在起病初期即可作出明确的临床诊断，一直是公认的预后最好的儿童期癫痫之一。但随着动态随访的不断增加和更加深入的观察研究，近年来越来越多的证据显示，有一部分BECT患儿起病初期临床及电生理表现符合BECT的特点，但其病程的演变过程并非典型[3]。如病程中出现明显脑电图恶化,如Rolandic区持续放电、部分甚至达睡眠期癫痫性电持续状态(electrical status epilepticus during slow sleep，ESES)，进而可能出现变异型的临床表现如负性肌阵挛(epileptic negative myoclonus，ENM)、不典型失神(atypical absences，AA)及认知功能倒退，还有的癫痫临床发作难以控制[3-6]。

1982年Aicardi等[4]首次报道了儿童不典型良性部分性癫痫(atypical benign partial epilepsy，ABPE)的一组病例，这组病例中患儿除了原有以睡眠期为主的部分运动性发作，还出现了频繁的不典型失神发作、失张力发作或者肌阵挛等多种形式发作，同时伴有脑电图的恶化。之后国内外相关病例报道逐渐增多，但对于这类不典型的BECT目前国际上仍无统一定义。国内刘晓燕等[5-6]将其称为BECT变异型，国外学者大多将其归列为BECT的不典型症状[3-4,7-8]。

2　BECT变异型临床分类

典型BECT患儿多8～10岁发病，而变异型[3,5-8]患儿起病年龄较早， 2～3岁即可出现初次癫痫发作，变异表现多在初次发病后1.5～2.5年后出现，临床表现多样。

Natalio等[8]通过26例BECT患儿病情演化过程中出现的不同形式的表现，将其分为4组：第1组为儿童不典型良性局灶性癫痫(atypical benign focal epilepsy of childhood，ABFEC)；第2组为获得性癫痫性失语(Landau-Klefffner综合征，LKS)；第3组为BECT癫痫持续状态(status epilepticus of benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes)；第4组为具有以上3组混合的特点。

Kramer[3]根据BECT不同演变形式对后期认知功能损伤及预后的好坏将其归纳成良性及恶性两种形式，其中良性形式包括：(1)BECT合并认知功能下降(benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes with cognitive decline)；(2)注意力缺陷及多动(attention deficit and hyperactivity)；(3)BECT合并反复难治性癫痫发作(benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes with frequent refractory seizures)；(4)典型的BECT非典型变异型(“Classic’” atypical variant of benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes)；(5)BECT合并反复跌倒(benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes with frequent falls)；(6)一过性口部运动障碍(transient oromotor dysfunction)；(7)精神及行为异常(behavioral and psychiatric problems)；(8)其他，如局部性短暂性感觉异常、睡眠期频繁局灶放电状态下的手指肌阵挛等。恶性形式包括：(1)慢波睡眠期癫痫电持续状态(electrical status epilepticus in slow waves sleep)；(2)获得性癫痫性失语(Landau-Klefffner综合征，LKS)；(3)BECT癫痫持续状态(status epilepticus of benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes)。

国内刘晓燕等[5-6]将BECT变异型根据其变异型临床表现分为3个亚型：Ⅰ型：病程中出现动作不稳定、手抖、持物落地等症状的负性肌阵挛、不典型失神，无言语及口咽部运动障碍；Ⅱ型：病程中出现言语和口咽部运动障碍，无负性肌阵挛和不典型失神发作；混合型：同时具有Ⅰ、Ⅱ型特点。

3　BECT变异型的遗传学基础

BECT患儿病程发展中为何会出现变异型表现？是否由遗传基因调控变异所致？目前对于BECT变异型的遗传学研究也存在多种观点。一般认为BECT是外显率低的常染色体显性遗传，一些症状可能受遗传基因、遗传基因突变或畸变的调控，而一些性状是由许多基因累加和环境因素共同作用形成的。Ncubabuer等[9]通过对22个BECT家族进行连锁分析发现70%的家系与染色体15q14有关，同时还有可能存在某些基因缺陷，Kramer[3]认为BECT及变异型是基于同一基因的不同谱序位点，但在持续时间、位置及癫痫活动扩散上有所不同。Knghr等[10]报道了一个特殊家系，其中有一半的家庭成员患有变异型Rolandic癫痫，存在口咽运动障碍、语言及认知功能障碍，但研究结果最后排除了变异型的出现与11p、15q、Xq22等基因连锁关系。Doose H等[11]认为BECT患儿是否发生临床变异及变异后发作严重程度是由多因素、多基因决定的。有学者对一个存在语言障碍的BECT家系进行研究，经基因连锁分析发现Xq22的SBPX2基因发生N327S突变[12]。然而BECT变异型表现的出现时机是否存在特定因素控制或位点启动，哪个基因表型为哪些临床症状都尚未可知，有待遗传学研究给出答案。

4　临床-神经电生理机制

研究表明变异表现存在不同神经电生理机制[5-6，10-11]：(1)外侧裂上部接近Rolandic区附近可能有原发性负性运动皮层区(位于外侧裂上部接近Rolandic区的面部代表区)，Rolandic区皮质兴奋性增高可引起上述负性运动皮层区兴奋，肌电活动衰减，导致负性肌阵挛的发生；在大脑感觉运动皮层集中、广泛的发作间期放电及随之而来的慢波活动可直接影响多种皮层功能，其中由抑制性突触后电位导致阵发性去极化后的超极化电位表现为运动抑制；(2)眼睑运动的外源传入性刺激在Rolandic区皮质神经元兴奋异常增高时可导致投射区运动皮层的兴奋性增加，上述刺激有着不断累积增强和扩散的特点，最终将引起广泛的棘慢波节律发放和临床发作，并伴有意识障碍，出现不典型失神发作；(3)在外侧裂尤其是靠近Rolandic区的频繁、持续、大量高波幅棘波发放，可损害低位Rolandic区及外侧裂周围的口、面部代表区域，从而导致其附近的岛盖功能障碍，出现了口咽部功能障碍，如构音障碍、失语、流涎、口舌运动不灵等一系列临床症状。Moeller等[13]通过对ABPE患者同步脑电-功能磁共振(electroencephalography-functional magnetic resonance imaging，EEG-fMRI)的研究，揭示了变异型患者的电活动中存在内侧丘脑的激活，而既往对BECT患者EEG-fMRI的研究并未显示丘脑的参与，因此认为变异型患者睡眠中Rolandic区的放电明显增多，可能与睡眠调节相关的丘脑核团有关。

BECT变异型各临床表现型的EEG也相应恶化[5-6]，可表现为：(1)清醒期Rolandic区放电明显增多；(2)清醒期高位Rolandic区极高电压的棘慢波发放；(3)清醒期广泛性2～3 Hz棘慢波节律暴发；(4)NREM睡眠期棘波指数>50%。当患儿出现上述表现时，应在视频EEG同步监测下进行直立伸臂试验以检测负性肌阵挛，同期脑电图表现为对侧或双侧Rolandic区为著的棘慢波发放，同步EMG证实，在与负性肌阵挛发作相关的棘慢波的棘波成分出现后20～40 ms，三角肌EMG出现锁时的肌电静息，其前无肌电爆发，肌电静息持续时间为50～400 ms。除以上改变外，Ajith等[7]还报道了2例伴随独立额叶放电的患儿，而此类放电更有可能损害语言表达功能或生长发育。

5　诊断与鉴别诊断

虽然BECT变异型的概念尚未达成统一共识，但BECT变异型普遍具有以下特点[14]:(1)患病初期符合BECT的临床特点；(2)病程中原有部分性发作加重，并出现新的发作类型(如ENM、AA)和(或)口咽部运动障碍；(3)EEG提示Rolandic区的局限性放电在清醒期及睡眠期均明显增多，呈ESES现象(NREM期棘慢波放电指数>50%)；(4)起病后可出现认知损伤。

临床特点上，BECT变异型与获得性癫痫性失语(Landau-Klefffner综合征，LKS)、Lennox-Gautaut 综合征(LGS)、癫痫伴慢波睡眠期持续棘慢波(epilepsy with continuous spikes and waves during slow wave sleep，CSWS)有许多相似表现，如认知损伤、ESES表现等，但后者在癫痫谱中预后较差，因此，实际工作中需要进行鉴别[5，7，15]：(1)LKS：BECT变异型Ⅱ型与LKS在临床-电生理特征上存在部分重叠，都可有语言障碍、认知损伤等表现，脑电图出现Rolandic区异常放电和ESES现象，但LKS的主要特点为听觉失认，即对语言的理解能力丧失，而BECT变异型的主要特点是口咽部运动障碍所致的运动性失语，没有对语言理解能力的改变；(2)LGS:失张力型BECT及国内BECT变异型Ⅰ型中可出现ENM、AA、口咽局部运动发作等多种发作类型，脑电图可见ESES现象，存在认知障碍，很容易误诊为LGS，有些文献中将其称为“假性LGS”。但LGS须有全面强直发作，EEG示发作期及发作间期广泛10 Hz快节律爆发，而且在认知障碍与智力损害等神经心理改变方面比BECT变异型更严重，对药物的反应也不如变异型好；(3)CSWS：与BECT变异型存在相似之处，都可有语言障碍、认知损伤等表现，脑电图出现Rolandic区异常放电和ESES现象，易混淆。但CSWS以全面的认知倒退为主要特点，其认知损伤程度较BECT变异型严重。国外学者[2-3，14]将LKS、CSWS归入BECT不典型症状中，主要是因为患儿均以典型BECT起病，病情发展过程中出现LKS、CSWS表现，Natalio等[8]以前报道的12例LKS也具以上特点，而在另外随访的18例LKS患儿中则无明确BECT病史，证实以BECT起病的这一组LKS、CSWS是BECT演变过程中可能出现的形式。有文献提到，根据不同的研究结果，BECT患儿出现各种不同变异形式的比例为9%～52%,而BECT患儿合并LKS、ESES/CSWS的比例为1%～7%[3]。

事实上，实际临床工作中，在BECT患儿出现变异型表现的初期，仅从症状上很难与上述疾病相鉴别，只能在临床治疗过程中通过患儿对治疗的反应及逐渐出现的认知、智力等神经心理症状等方面来进行判断。即使这样，有时对治疗反应好的LKS、CSWS等恶性综合征与BECT变异型仍很难鉴别。另外，许多患儿可能受发作、家庭、社会等多种因素影响，患病初期未经规范治疗，疾病发展过程中可能出现病情控制不理想。由此，对于治疗困难、出现较严重神经心理症状的患儿，是确实患有上述疾病还是由于其他原因导致疗效不佳的BECT变异型也很难做出区分。

6　治　疗

国内学者认为在BECT出现各种变异型症状时，丙戊酸(VPA)是较为安全有效的选择[5-6]。国外文献报道左乙拉西坦(LEV)对负性肌阵挛、不典型失神等发作类型的治疗有较好的疗效，对ESES也具有较好的效果。在单药控制效果不好时，可与氯硝西泮联合应用，对控制负性肌阵挛发作和不典型失神均有效，同时对于减少或消除发作间期癫痫样放电(IEDs)有一定效果[16]。

其他抗癫痫药物也可试用，但有报道显示，一些变异型表现可能由一些抗癫痫药物诱发，建议慎用卡马西平(CBZ)、奥卡西平(OXC)、苯巴比妥(PB)及苯妥英钠等可能诱发症状加重的药物。Ajith等[7]的研究中，148名BECT患儿中有7名存在变异型表现，其中3名因卡马西平加重了多样的变异型表现，2名因氯硝西泮加重症状，由此提示卡马西平及一些苯二氮卓类药物可能诱发变异型表现。也有拉莫三嗪(LTG)诱发负性肌阵挛、不典型失神及语言障碍等变异表现，PB和CBZ引起BECT患儿临床变异和EEG 恶化的报道[17-18]。一般来说，出现变异型表现与疾病本身的病理生理学过程有关，由抗癫痫药物引起的可能性较低。但无论如何，临床医师应对BECT变异型进行早期准确预判以确定正确的治疗方案，避免使用可能加重发作的药物。

在抗癫痫药物治疗效果不满意时，可应用肾上腺皮质激素试验性治疗，在临床发作控制和脑电图改善方面有明显效果，尤其适用于存在ESES现象的病例。国外部分学者提出，在其他抗癫痫药物不起作用时可应用类固醇及静脉免疫球蛋白治疗，该研究中那些最初对丙戊酸钠无反应的患儿，免疫治疗有效率达40%，可使放电及恶化期的认知损害达到完全缓解[3，7]。

Kramer[3]提到大部分患儿预后良好，良性分型的结局具有自限性且对认知的损伤程度较轻，而部分恶性分型的患儿会遗留永久性的损伤，因而早期预测恶性形式的发生以及时治疗对于减轻损伤的程度意义重大。

对于BECT变异型的预后情况，国内外学者也进行了大量临床病例研究。Natalio等[8]发现在26例患儿中，ABFEC及BECT癫痫持续状态的患儿预后相对良好，而LKS及混合型出现癫痫伴随CSWS的患儿合并持久语言、认知、行为损伤则预后不良。刘晓燕等[5-6]学者认为BECT变异型Ⅰ型神经心理损伤预后不良；Ⅱ型预后较好；混合型癫痫性功能损伤的范围更广泛、更严重。而在Datta等[14]的研究中,BECT变异型的临床发作更不易控制，但各种变异形式预后差别不显著。也有很多研究尝试找出影响预后的明确影响因素，但没有一个明确因素与神经心理改变恶化或癫痫症状期的延长有明确关联[14，19-20]。

与BECT发生变异相关的认知功能的损害，如语言及读写障碍，学习障碍和注意力缺陷日益受到关注，其结论也充满争议。影响患儿认知功能的因素有很多种，如癫痫发作、某些抗癫痫药物、癫痫样放电以及社会因素等。 近来发作间期癫痫样放电(IEDs)对认知功能的损害，也越来越为大家所重视[1，21]。相关文献中提到单纯的BECT既已存在特定的认知功能损伤[1]。BECT变异型患儿普遍存在ESES，长期大量的癫痫样放电对建立和形成神经突触造成影响，损及神经环路，最终损害认知功能更明显。有研究证实，发作间期癫痫样放电活跃的患儿的视觉调节、非语言短期记忆、注意力和视觉感知能力较差[20]。另外还有研究指出，患儿可能同时存在遗传性脑成熟障碍，可能引起认知缺陷。

Verrotti等[22]的一系列研究证实变异型表现组经历了学习和行为障碍，但其结果未得到其他学者的印证。也有研究发现其变异组出现行为障碍的比例比典型组的比例高，但其差别无统计学意义[23]。Monjauze等[24]的研究结果表明长期癫痫样电活动易使语言功能的成熟和脑组织的发育受损，可能导致特定的语言障碍，甚至更广泛的认知损害，其影响可延续至成年。

总之，随着更深入的研究及进一步的随访观察，对BECT变异型认识将更加完善，从而能更好地指导临床医师工作。

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Variants of benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes：review

LU Qing

(EpilepsyCenter，theSecondAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity，Dalian116044,China)

Benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes (BECTS) is a well-defined childhood epilepsy syndrome that has generally been associated with a favorable prognosis. However, there is still a part of them that will develop into different atypical evolutions, such as negative myoclonus, atypical absences, oromotor dysfunction, and speech arrest etc. These are referred to as variants of benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes. These atypical BECTS, which present in children at early age and as frequently prolonged seizures, are more prone to evolve into refractory seizures or epilepsy syndromes, resulting in a worse prognosis especially due to the development of cognitive and other psychological hazards. Therefore, a better recognition of this disease, its early diagnosis and timely treatment will be important.

childhood； epilepsy； BECTS； variants of BECTS

专家述评10.11724/jdmu.2015.03.01

辽宁省自然科学基金项目(201102047)

路 晴(1962-)，女，浙江桐乡人，教授，硕士生导师。研究方向：儿童癫痫病的基础与临床研究。E-mail:lu_qing136@sina.com

R742.1

A

1671-7295(2015)03-0209-05

2015-04-29；

2015-05-15)