新型N-杂环取代查尔酮衍生物的合成*

毛泽伟，姜 圆，饶高雄

(云南中医学院药学院，云南 昆明 650500)

查尔酮及其衍生物是芳香醛酮发生交叉羟醛缩合后生成的一类以1，3-二苯基丙烯酮为基本骨架的化合物。查尔酮类化合物在植物中分布广泛，如甘草、红花等［1］，具有抗肿瘤、消炎、抗 HIV、抗真菌和抗氧化等活性［2-6］。查尔酮含有独特的柔性分子结构和多个反应活性中心，是一类重要的有机合成及药物合成中间体［7-9］。含氮杂环化合物由于其类似生物体内生物碱结构，均表现出广泛的生物活性。研究发现，含咪唑取代的查尔酮衍生物具有良好的抗菌活性［10］。

鉴于此，本文通过优势结构重组，将具有生理活性N-杂环片段引入到查尔酮分子结构中，设计合成了一系列新型N-杂环取代查尔酮衍生物，以期获得具有更优药理活性的化合物。以4-二甲氨基苯甲醛与4'-氟苯乙酮为原料，经羟醛缩合反应制得4-二甲氨基-4'-氟查尔酮(1);1分别与咪唑(2a)，2-甲基咪唑(2b)，苯并咪唑(2c)，六水合哌嗪(2d)，N-甲基哌嗪(2e)和3-羟基-1-氮杂环丁烷盐酸盐(2f)经取代反应，合成了6个新型的N-杂环取代查尔酮衍生物(3a～3f，Scheme 1)，其结构经1H NMR，13C NMR和IR表征。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

YANACO型显微熔点仪(温度未校正);Bruker AM-300型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);Bio-Rad FTS-135型红外光谱仪(KBr压片)。

薄层色谱显色剂，10%硫酸乙醇溶液和改良碘化铋钾溶液;柱色谱用硅胶及薄层色谱硅胶板，青岛海洋化工厂;其余所用试剂均为分析纯。

Scheme 1

1.2 合成

(1)1的合成

在反应瓶中依次加入4-氟苯乙酮1.38 g(10 mmol)，4-二甲氨基苯甲醛1.49 g(10 mmol)和乙醇15 mL，搅拌下缓慢滴加20%KOH溶液15 mL，滴毕，于室温反应15 h(TLC检测)。倒入50 mL水中，真空抽滤，滤饼用水(3×20 mL)洗涤，干燥得橙黄色固体 1 2.34 g，收率 87%，m.p.139.2℃ ～141.4 ℃;1H NMR δ:8.01 ～8.05(m，2H)，7.81(d，J=15.3 Hz，1H)，7.55(d，J=8.7 Hz，2H)，7.32(d，J=15.2 Hz，1H)，7.12 ～ 7.17(m，2H)，3.03(s，6H);13C NMR δ:188.92，166.92，163.57，152.13，146.03，135.41，130.85，130.73，130.46，122.53，116.35，115.61，115.33，111.83，40.09;IR ν:3 021，2 090，1 692，1 645，1 622，1 563，1 466，1 438，1 418，1 278，1 235，923，792 cm-1。

(2)3的合成(以3a为例)

在反应瓶中依次加入1 269 mg(1 mmol)，碳酸铯652 mg(2 mmol)，2a 136 mg(2 mmol)和DMF 5 mL，搅拌下于110℃反应12 h(TLC检测)。倒入20 mL冷水中，搅拌(析出固体)，真空抽滤，滤饼用水(3×10 mL)洗涤，干燥得3a。

分别用2b～2f(2d 5 mmol)代替2a，用类似方法合成3b～3f(3c～3f，用K2CO3代替Cs2CO3)。

4-二甲氨基-4'-(1-咪唑基)查尔酮(3a):淡褐色固体，收率91%，m.p.174.7 ℃ ～176.5 ℃;1H NMR δ:8.14(d，J=8.7 Hz，2H)，7.95(s，1H)，7.85(d，J=15.3 Hz，1H)，7.48 ～ 7.57(m，4H)，7.36(d，J=4.5 Hz，1H)，7.24(s，1H)，6.71(d，J=8.7 Hz，2H)，3.04(s，6H);13C NMR δ:188.84，152.25，146.52，139.98，137.88，135.43，130.97，130.59，130.22，122.41，120.72，117.82，116.10，111.83，40.08;IR ν:3 020，2 092，1 691，1 656，1 624，1 520，1 464，1 441，1 420，1 277，793 cm-1。

4-二甲氨基-4'-［1-(2-甲基咪唑基)］查尔酮(3b):褐色固体，收率82%，m.p.175.3 ℃ ～177.7℃;1H NMR δ:8.12(d，J=9.0 Hz，2H)，7.86(d，J=15.3 Hz，1H)，7.55(d，J=8.7 Hz，2H)，7.37 ～7.45(m，3H)，7.25(s，1H)，6.73(d，J=8.7 Hz，2H)，3.02(s，6H)，2.46(s，3H);13C NMR δ:188.90，152.31，145.99，139.63，137.80，134.72，131.01，130.77，130.23，122.42，120.77，117.86，115.98，111.34，40.09，14.11;IR ν:3 020，2 089，1 692，1 657，1 623，1 522，1 474，1 444，1 418，1 264，1 228，795 cm-1。

4-二甲氨基-4'-(1-苯并咪唑基)查尔酮(3c):淡黄色固体，收率 72%，m.p.198.4 ℃ ～200.8℃;1H NMR δ:8.13 ～ 8.15(m，3H)，7.95(s，2H)，7.85(s，1H)，7.50 ～7.60(m，5H)，7.26 ～7.34(m，2H)，6.66(d，J=8.7 Hz，2H)，3.01(s，6H);13C NMR δ:188.89，162.47，152.25，146.61，144.25，141.95，130.62，130.23，124.03，123.31，120.74，111.80，110.54，40.05;IR ν:3 021，1 689，1 662，1 641，1 524，1 476，1 441，1 415，1 265，794 cm-1。

4-二甲氨基-4'-(1-哌嗪基)查尔酮(3d):黄色固体，收率 78%，m.p.171.4 ℃ ～174.1 ℃;1H NMR δ:8.01(d，J=8.7 Hz，2H)，7.79(d，J=15.3 Hz，1H)，7.53(d，J=9.0 Hz，2H)，7.40(d，J=15.3 Hz，1H)，6.93(d，J=8.7 Hz，2H)，6.71(d，J=8.7 Hz，2H)，3.30(t，J=4.8 Hz，4H)，2.99(s，6H)，2.53(t，J=5.1 Hz，4H)，1.76(s，1H);13C NMR δ:188.42，153.41，151.75，144.12，130.42，130.18，128.88，123.16，117.02，113.52，110.92，53.08，45.71，40.08;IR ν:3 482，3 022，1 692，1 662，1 641，1 524，1 474，1 442，1 415，1 262，1 227，850，752 cm-1。

4-二甲氨基-4'-(N-甲基-1-哌嗪基)查尔酮(3e):黄色固体，收率 85%，m.p.172.8 ℃ ～174.7 ℃;1H NMR δ:8.00(d，J=9.0 Hz，2H)，7.80(d，J=15.3 Hz，1H)，7.55(d，J=8.7 Hz，2H)，7.39(d，J=15.3 Hz，1H)，6.92(d，J=8.7 Hz，2H)，6.70(d，J=9.0 Hz，2H)，3.38(t，J=5.1 Hz，4H)，3.01(s，6H)，2.57(t，J=6.0 Hz，4H)，2.34(s，3H);13C NMR δ:188.33，153.77，151.78，144.09，130.35，130.10，129.16，123.15，116.93，113.64，111.87，54.78，47.63，46.13，40.14;IR ν:3 023，1 690，1 662，1 642，1 623，1 475，1 446，1 416，1 264，798，749 cm-1。

4-二甲氨基-4'-(3-羟基-1-氮杂环丁基)查尔酮(3f):黄褐色固体，收率 62%，m.p.188.9 ℃ ～191.3 ℃;1H NMR δ:7.95(d，J=8.7 Hz，2H)，7.78(d，J=15.3 Hz，1H)，7.55(d，J=8.7 Hz，2H)，7.38(d，J=15.3 Hz，1H)，6.70(d，J=8.7 Hz，2H)，6.40(d，J=8.7 Hz，2H)，4.77 ～4.81(m，1H)，4.27(t，J=8.1 Hz，2H)，3.79 ～3.83(dd，J=4.5 Hz，4.5 Hz，2H)，3.03(s，6H)，2.86(br s，1H);13C NMR δ:188.89，153.20，146.11，134.92，130.68，130.46，130.24，122.48，116.19，115.72，115.40，111.58，65.26，55.32，40.07;IR ν:3 632，3 020，1 692，1 663，1 641，1 526，1 474，1 441，1 266，796 cm-1。

2 结果与讨论

2.1 合成

咪唑类化合物与氟苯的取代反应已有文献［11-12］报道，大多以碳酸钾作碱。本文在采用该方法合成3a和3b时发现反应收率较低。改用碳酸铯作碱时，反应收率明显提高(表1)。可能是由于碳酸铯的碱性强于碳酸钾，导致咪唑的亲核反应活性增强。另外，当咪唑环上有甲基取代时，使碱性增强，不利于反应进行。因此，合成咪唑环取代查尔酮衍生物时以碳酸铯为碱较为适宜。

哌嗪类化合物与氟苯的取代反应相对较容易［13-14］，但在合成该类目标化合物(3d 和 3e)时发现哌嗪用量对反应收率影响很大。由于哌嗪(2d)和N-甲基哌嗪(2e)在加热时易挥发，从而使能参与反应的量减少，导致产物收率偏低。由表3可以看出，2d用量＞5 eq.时，反应效果较好。另外，当氮原子有甲基取代时，哌嗪环参与反应的选择性增强，有利于反应进行。

表1 碱对反应收率的影响Table 1 Effect of the base on the yield

表2 碱对反应收率的影响Table 2 Effect of the base on the yield

3 结论

以4-二甲氨基苯甲醛与4'-氟苯乙酮为原料，经羟醛缩合和取代反应合成了6个新型N-杂环取代查尔酮衍生物。为合成该类化合物提供了方法学参考和借鉴，更多衍生物的合成及活性研究正在进行中。

［1］Wu J H，Wang X H，Yi Y H，et al.A potent anti-HIV chalcone and flavonoids from genus Desmos［J］.Bioorg Med Chem Lett，2003，13(10):1813 -1815.

［2］De Carvalho T L，Johann S，De Almeida A T，et al.Quinolinyl and quinolinylN-oxide chalcones:Synthesis，antifungal and cytotoxic activities［J］.Eur J Med Chem，2011，46(9):4448 -4456.

［3］廖头根，汪秋安，方伟琴，等.新型查尔酮类化合物的合成及其生物活性研究［J］.有机化学，2006，26(5):685-689.

［4］赵乐晶，石玉，刘巍，等.新型查尔酮类化合物的合成及其抗肿瘤活性［J］.中国药物化学杂志，2010，20(3):161-165.

［5］Mukherjee S，Kumar V，Prasad A K，et al.Synthetic and biological activity evaluation studies on novel 1，3-diarylpropenones［J］.Bioorg Med Chem，2001，9(2):337-345.

［6］Deng J X，Sanchez T，Al-Mawsawi L Q，et al.Discovery of structurally diverse HIV-1 integrase inhibitors based on a chalcone pharmacophore［J］.Bioorg Med Chem，2007，15(14):4985 -5002.

［7］Mishra N，Arora P，Kumar B，et al.Synthesis of novel substituted 1，3-diaryl propenone derivatives and their antimalarial activity in vitro［J］.Eur J Med Chem，2008，43(7):1530 -1535.

［8］Gloria H T，Bin T，Carlos F B.Organocatalysis as a safe practical method for the stereospecific dibromination of unsaturated compounds［J］.Org Lett，2012，14(7):1858-1861.

［9］Zheng X X，Zhang L，Li J Y，et al.Magnetic nanoparticle supported polyoxometalates(POMs)via non-covalent interaction:Reusable acid catalysts and catalyst supports for chiral amines［J］.Chem Commu，2011，47(45):12325-12327.

［10］Vijay K M，Vinita C，Shubhra S，et al.Novel aryloxy azolyl chalcones with potent activity against Mycobacterium tuberculosis H37Rv［J］.Eur J Med Chem，2011，46(9):4302 -4310.

［11］Lakshmi K M，Jagjit Y，Soumi L，et al.N-arylation of heterocycles with activated chloro-and fluoroarenes using nanocrystalline copper(Ⅱ)oxide［J］.Adv Synth Cata，2007，349(11 -12):1938 -1942.

［12］Maria Me，Janka P，Stefan T.Study of SNAr reactions of halobenzenes with imidazole under ultrasonic and microwave irradiation［J］.Monatsh Chem，2004，135(4):419-423.

［13］Arya A，Vandana S，Shubhra S，et al.Synthesis and bio-evaluation of alkylaminoaryl phenyl cyclopropyl methanones as antitubercular and antimalarial agents［J］.Bioorg Med Chem，2010，18(23):8289 -8301.

［14］Meng X G，Cai Z Y，Xiao S，et al.Microwave-assisted amination from fluorobenzenes without catalyst and strong base［J］.J Fluorine Chem，2013，146:70 -75.