老年非甾体类抗炎药导致上消化道出血内镜诊治进展

郭明 徐桂芳 邹晓平

老年非甾体类抗炎药导致上消化道出血内镜诊治进展

郭明 徐桂芳 邹晓平

非甾体消炎药（non⁃steroid anti⁃inflammatory drugs，NSAIDs）是目前临床应用较广的药物之一。法国数据显示每年有2500万～3000万患者服用NSAIDs，且初级保健医生开的处方中8%含有NSAIDs［1］。一般短期使用常用于缓解各种疼痛、退热及手术期的镇痛；长期则主要用于治疗类风湿性关节炎、骨性关节炎等风湿性疾病，而且常采用低剂量阿司匹林来预防心脑血管疾病。但是，NSAIDs在治疗疼痛及预防心脑血管疾病同时可导致消化道损伤，研究表明，与无消化性溃疡病史的非NSAIDs用药者相比，有溃疡病史的非NSAIDs用药者发生严重胃肠道并发症的相对危险度（RR）为8.7；服用NSAIDs的患者中，无溃疡病史者发生严重胃肠道并发症的RR为5.4，而有溃疡病史者RR高达17.2［2］。其他影响NSAIDs服用者发生胃肠道事件的高危因素包括高龄、多种NSAIDs合用、同时应用糖皮质激素、幽门螺杆菌（HP）感染等。NSAIDs所致的严重胃肠并发症主要为消化道出血、穿孔及胃排空障碍。NSAIDs是消化性溃疡主要危险因素之一，而且在上消化道出血中起重要作用。NSAIDs致上消化道出血的发病率约为2%～4%［3］。出血原因可以是NSAIDs所致的溃疡、黏膜糜烂等，也可以是NSAIDs使用前已存在的无症状溃疡［4］。目前服用NSAIDs的人数增多，特别是老年患者，服用NSAIDs人数众多。有研究发现＞65岁的老年人，使用NSAIDs患者70%每周服用≥1次，34%≥1次／d［5］。为了解老年患者NSAIDs导致的上消化道出血临床及内镜特点，熟悉内镜及药物治疗在临床实践工作中的重要意义，本文就近年来老年人NSAIDs相关上消化道出血临床、内镜及内镜下治疗等进展综述如下。

1 NSAIDs导致上消化道出血临床特点

1.1 症状不典型 临床表现上患者与其他消化性溃疡导致出血没有本质的区别。患者可出现黑便，呕吐咖啡色液体，出血量多者可导致血便。患者多无明显腹痛，这可能与NSAIDs具有镇痛作用有关。患者出血量大，可能导致失血性休克。

1.2 关注具有出血高风险的患者

研究发现NSAIDs和阿司匹林相关消化道出血与年龄相关，随着年龄增加出血发生率增加。其原因可能与以下因素有关：（1）老年患者对这些药物的使用增加［6］。（2）年龄相关的药代动力学改变［7］。（3）老年患者消化道防御机制降低［8］。对老年患者研究发现，50%NSAIDs相关胃十二指肠病变和＞70% NSAIDs导致的胃或十二指肠出血性溃疡发生在用药1月内。Pilotto等［9］研究发现NSAIDs或常规剂量阿司匹林急性使用者（内镜检查前使用＞5 d，＜30 d）急性溃疡出血风险（RR为7.87）高于慢性使用者（＞1月）。

HP感染率随着年龄增加呈现升高趋势［10⁃11］。因此，有学者认为NSAIDs和HP可能会导致NSAIDs相关溃疡发生率增加。但是，最近一些研究显示HP感染并未增加NSAIDs治疗患者胃损害的风险。Pilotto等［9］研究结果显示NSAIDs增加胃和十二指肠溃疡患者出血风险（RR为4.98），但是，合并HP阳性却是胃病变出血的保护因素（RR为0.2）。传统观点认为NSAIDs和HP是消化道出血的2个独立危险因素，HP阳性NSAIDs使用者上消化道出血风险显著高于HP阴性NSAIDs使用者。因此，HP阳性对上消化道出血作用机制仍不清，研究认为HP阳性患者黏膜前列腺素E2（PGE2）水平高于HP阴性者［12⁃13］，对行NSAIDs治疗患者，HP感染可消弱NSAIDs治疗对PGE2合成的抑制作用［14］。HP与NSAIDs对上消化道出血的影响机制有待进一步研究。

2 NSAIDs导致上消化道溃疡及出血的内镜特点

2.1 NSAIDs导致上消化道溃疡特点 NSAIDs相关消化性溃疡患者往往无明显上腹痛症状，而以并发症为首发症状。非NSAIDs所致溃疡以十二指肠球部溃疡为主，而NSAIDs相关性溃疡以胃溃疡为主，这与NSAIDs导致消化性溃疡的发病机制相关，同时与胃酸［15］以及与削弱胃黏膜的防御机制密切相关［16］，其主要通过抑制环氧化酶⁃1的活性，减少前列腺素的合成。所以在治疗中除了抑制胃酸的分泌外，合理地加用保护胃黏膜的药物也是非常必要的。研究发现相对于非NSAIDs引起的溃疡，NSAIDs导致溃疡多在胃部，以巨大、不规则形及多发溃疡多见［17］。

2.2 NSAIDs导致上消化道出血特点 NSAIDs药物导致溃疡出血有如下特点：使用NSAIDs出血患者多数无消化性溃疡病史，且在消化道出血症状出现之前，上腹规律性疼痛、烧心等消化性溃疡的表现明显低于非NSAIDs引起的溃疡患者，尤其是老年人，往往以黑便为首发症状［18］。女性NSAIDs相关性溃疡出血患者比例增加，以老年人多见［19］。其原因可能为：（1）老年人心脑血管疾病多，服用NSAIDs较年轻人多；（2）老年人前列腺素合成减少，黏膜血流灌注减低，上皮修复能力下降，胃黏膜的防御机制降低。对于服用NSAIDs患者，根据既往史和临床表现可能不能及时地作出消化性溃疡的诊断，患者多为无痛性上消化道出血，对患者进行健康宣教，提醒患者注意大便颜色的变化，可能有助于患者的及时诊治。

NSAIDs不但可引起溃疡出血，而且还可以出现胃黏膜的糜烂和出血。内镜检查胃腔可见咖啡色液体或鲜血，胃黏膜可见多发出血及糜烂病灶。2.3 老年人NSAIDs导致上消化道出血诊断 内镜检查为诊断NSAIDs导致上消化道出血的主要手段，在出血后24～48 h内进行，但是，需要关注患者的生命体征，并待患者生命体征平稳，有内镜检查禁忌证者不宜作此检查。有文献报道老年人若生命体征不稳，可在72 h内行内镜检查［20］。

内镜可见胃腔内有新鲜或陈旧血液，胃黏膜有糜烂或溃疡，溃疡有渗血、活动性出血，或有些病变已经形成血栓，根据这些特点可以诊断。如患者不能行内镜检查，可以根据大便、呕吐物及大便隐血考虑NSAIDs导致上消化道出血。

3 NSAIDs导致上消化道出血的治疗

3.1 停用NSAIDs NSAIDs导致的上消化道出血需要及时停用该类药物，NSAIDs使用几小时至几天，就可致胃黏膜形成出血点、糜烂，大约1周或更长时间可导致急性溃疡，停药后几天对血小板及黏膜前列腺素仍起作用［21］。但是，老年人在停用NSAIDs时可能导致心脑血管栓塞风险增加，需要和患者及家属充分沟通。何时恢复NSAIDs尚无统一标准，对于有心血管不良事件高风险的患者，抗血小板药物治疗恢复的时间为出血停止3～7 d［22］。

3.2 扩容治疗 NSAIDs导致上消化道出血可引起失血性休克，老年患者对血容量急剧变化的耐受性差，需要及时补充。但是，老年患者补液时需注意补液量及速度，安全补液，不能盲目扩容，否则容易发生左心衰竭。经快速补液后血压回升到＞90 mmHg时，即可减缓输液速度。在监护室最好进行中心静脉压监测，以指导补液扩容。

3.3 抑酸药及黏膜保护剂治疗胃酸在各种病因所致的上消化道出血中起着非常重要的作用，抑制胃酸分泌，提高胃内pH值，有利于止血治疗。血小板的凝聚在pH＞6.0时发挥作用，pH＜5.0时新形成的凝血块会被迅速消化而不利于止血。此外，胃内pH值的提高可抑制胃蛋白酶原转化为胃蛋白酶。质子泵抑制剂（PPI）是理想的止血药物，可使胃内pH达到6.0以上。PPI是上消化道出血特别是非静脉曲张出血治疗的首选药物。Lin等［23］对比不同保护机制对普通人群和NSAIDs患者防止上消化道出血的效果，结果发现PPI可使普通人群和NSAIDs使用者上消化道出血风险降低，其作用优于H2受体拮抗剂（H2RA）。因此，对NSAIDs导致上消化道出血患者，可停用NSAIDs药物，使用PPI治疗，一些患者不需要进行内镜下治疗。

胃黏膜保护剂在NSAIDs导致上消化道出血中也发挥重要作用，单纯胃黏膜糜烂可以用抑酸药物联合胃黏膜保护剂治疗，增强胃黏膜防御能力，促进损伤黏膜修复。

3.4 NSAIDs溃疡伴出血的内镜治疗

3.4.1 药物局部注射：临床上常用的局部注射药物为1∶10 000肾上腺素氯化钠溶液、高渗钠⁃肾上腺素液（HSE）等，其优点为方法简便易行；Barkun等［24］荟萃分析内镜止血治疗溃疡出血患者高风险病变，结果显示单独注射止血治疗效果较其他方法差，只注射1点而不是2点可以使再出血风险增加（RR为1.40）。我科也常用注射止血的方法，出血点周围行黏膜下注射，将病变四周抬举，局部压迫联合药物，但这种方法不适合动脉活动性出血患者。

3.4.2 热凝止血：热凝止血是临床常用方法，包括高频电凝、氩离子凝固术（APC）、热探头、微波等方法，止血效果可靠，但是，需要一定的设备与技术经验，一些医院可能技术条件有限，不能进行热凝止血，需要对内镜医生进行专科内镜技术培训，熟练掌握这些止血方法。热凝治疗可以联合注射治疗，是溃疡活动性出血和非活动出血的血凝块处理的标准治疗方法。两者联合具有一定优势，局部压迫，活化血小板引起的血管栓塞［25⁃26］。与单纯注射治疗相比，联合治疗可显著降低再出血发生率，但不能降低手术率和死亡率［27⁃28］。与单纯热凝治疗相比，联合治疗不能降低再出血率［29，31⁃33］。

3.4.3 钛夹止血：内镜直视下发现病灶，根据创面大小选择合适的钛夹。该操作需要医生熟练操作，第一个夹子能否成功很关键，配合操作的护士需要熟练地操控手柄，根据病变位置调整夹子的方向，将夹子头调整到与出血部位相垂直，先夹活动出血点，根据病变大小决定夹子数量。结扎完毕后，用生理盐水将创面上的血液冲去，确认无活动出血。金属钛夹通过1～2周形成局部肉芽肿，后自然脱落，排出肠腔。与注射治疗相比，夹子治疗可以降低再出血率［34］。夹子和注射治疗联合也可显著降低再出血率和手术率［34⁃35］。夹子和热凝治疗也可降低再出血率。对于老年人溃疡出血，是否夹子止血更优，如何联合治疗效果更好，有待进一步研究。

综上所述，NSAIDs导致上消化道出血随着老年人应用NSAIDs的增加而增加。患者出现上消化道出血时，停用NSAIDs，待生命体征平稳后行内镜检查，明确出血原因。对活动性溃疡出血可以进行内镜下治疗，单纯注射治疗效果差，易再出血，根据患者病情行内镜下热凝、钛夹联合治疗。

［1］ Clinard F，Sgro C，Bardou M，et al. Non⁃steroidal anti⁃inflammatory drug prescribing patterns in general prac⁃tice：comparison of a general practi⁃tioner⁃based survey and a pharmacy⁃based survey in France［J］.Phar⁃macoepidemiol Drug Saf，2001，10（4）：329⁃338.

［2］ Straube S，Tramèr MR，Moore RA，et al.Mortalitywithupper gastrointestinal bleeding and perfora⁃tion：effects of time and NSAID use［J］.BMC Gastroenter，2009，9：41.

［3］ Singh G，Ramey DR，Morfeld D，et al.Gastrointestinaltract complications of nonsteroidal anti⁃in⁃flammatory drug treatment in rheuma⁃toid arthritis.A prospective observa⁃tional cohort study［J］.Arch Intern Med，1996，156（14）：1530⁃1536.

［4］ 孟凡冬，张澍田.老年人非甾体抗炎药相关性胃十二指肠损伤的防治［J］.中华消化内镜杂志，2009，26（4）：222⁃224.

［5］ Talley NJ，Evans JM，Fleming KC，et al.Nonsteroidal antiinflammatory drugs and dyspepsia in the elderly［J］.Dig Dis Sci，1995，40（6）：1345⁃1350.

［6］ Pilotto A，Franceschi M，Leandro G，et al.NSAID and aspirin use by the elderly in general practice：effect ongastrointestinalsymptomsand therapies［J］.Drugs Aging，2003，20（9）：701⁃710.

［7］ Reidemberg MM.Drug therapy by the elderly：the problem from the point of view of a clinical pharmacol⁃ogist［J］.Clin Pharmacol Ther，1987，42（6）：677⁃680.

［8］ Guslandi M，Pellegrini A，Sorghi M. Gastricmucosaldefencesintheelderly［J］.Gerontology，1999，45（4）：206⁃208.

［9］ Pilotto A，Leandro G，Di Mario F，et al.Role of Helicobacter pylori in⁃fectiononuppergastrointestinal bleeding intheelderly：acase⁃control study［J］.Dig Dis Sci，1997，42（3）：586⁃591.

［10］Dooley CP，Cohen H，Fitzgibbons PL，et al.Prevalence of Helicobacter pyloriinfectionandhistologic gastritis in asymptomatic persons［J］. N Engl J Med，1989，321（23）：1562⁃1566.

［11］Pilotto A，Fabrello R，Franceschi M，etal.Helicobacterpylori infectioninasymptomaticelderly subjects livingathomeorina nursinghome：Effectsongastric function and nutritional status［J］. Age Ageing，1996，25（3）：245⁃249.

［12］Taha AS，Boothman P，Holland P，et al.Gastric mucosal prostaglandin synthesis in the presence of campy⁃lobacter pylori in patients with gastric ulcers and non⁃ulcer dyspepsia［J］. Am J Gastroenterol，1990，85（1）：47⁃50.

［13］Avunduk C，Suliman M，Gang G，et al.Gastroduodenal mucosal prosta⁃glandin generation in patients with Helicobacter pylori before and after treatment with bismuth subsalicylate［J］.Dig Dis Sci，1991，36（4）：431⁃434.

［14］Hudson N，Balsitis M，Filipowicz F，et al.Effect of Helicobacter pylori colonisation on gastric mucosal eico⁃sanoid synthesis in patients taking non⁃steroidal anti⁃inflammatory drugs［J］.Gut，1993，34（6）：748⁃751.

［15］Chiba T，Sato K，Kudara N，et al. Upper gastrointestinal disorders in⁃duced by non⁃steroidal anti⁃inflam⁃matory drugs［J］.Inflammopharma⁃cology，2008，16（1）：16⁃20.

［16］Hunt RH，Yuan Y.Acid⁃NSAID／as⁃ pirininteractioninpepticulcer disease［J］.Dig Dis，2011，29（5）：465⁃468.

［17］夏志伟，马琳琳，姚炜.非甾体消炎药及阿司匹林相关消化性溃疡出血住院患者的实时调查［J］.中华内科杂志，2011，50（2）：111⁃115.

［18］吴开春，刘震雄.非甾体类抗炎药与消化性溃疡［J］.中华消化杂志，2008，28（7）：439⁃441.

［19］张莉，吕愈敏，丁士刚，等.非甾体抗炎药相关性溃疡并出血的临床特点［J］.中华内科杂志，2003，42（4）：258⁃260.

［20］李军婷，李兆申，刘厚钰，等.非甾体抗炎药致上消化道出血的临床特征［J］.中华消化内镜杂志，2001，18（3）：151⁃154.

［21］Godil A，DeGuzman L，Schilling RC 3rd，et al.Recent nonsteroidal anti⁃inflammatory drug use increases the risk of earlyrecurrence of bleeding in patientspresentingwithbleeding ulcer［J］.Gastrointest Endosc，2000，51（2）：146⁃151.

［22］Sung J，Lau J，Ching J，et al.Can aspirin be reintroduced with PPI in⁃hibitorinfusionafterendoscopic hemostatis：adouble⁃blindedran⁃domized controlled trial（abstr）［J］. Gastroenterology，2006，130（Suppl 2）：A⁃44.

［23］Lin KJ，Hernández⁃Díaz S，García Rodríguez LA.Acid suppressants re⁃duce risk of gastrointestinal bleeding in patients onantithrombotic or anti⁃inflammatory therapy［J］.Gastroen⁃terology，2011，141（1）：71⁃79.

［24］Barkun AN，Martel M，Toubouti Y，etal.Endoscopichemostasisin peptic ulcer bleeding for patients with high⁃risk lesions：a series of meta⁃analyses［J］.Gastrointest Endosc，2009，69（4）：786⁃799.

［25］Jensen DM.Thermal probe or combi⁃nation therapy for non⁃variceal UGI hemorrhage［J］.Tech Gastrointest Endosc，1999，1：107⁃114.

［26］Johnston JH，Jensen DM，Auth D. Experimentalcomparisonof endoscopic Yttrium⁃aluminum⁃Garnet laser，electrosurgery，andheater probe for canine gut arterial coagula⁃tion：the importance of vessel com⁃pression and avoidance of tissue ero⁃sion［J］.Gastroenterology，1987，92（5 pt 1）：1101⁃1108.

［27］Lin HJ，Tseng GY，Perng CL，et al. Comparison of adrenaline injection and bipolar electrocoagulation for the arrest of peptic ulcer bleeding［J］. Gut，1999，44（5）：715⁃719.

［28］Chung SS，Lau JY，Sung JJ，et al. Randomisedcomparisonbetween adrenaline injection alone and adren⁃aline injection plus heat probe treat⁃ment for actively bleeding ulcers［J］. BMJ，1997，314（7090）：1307⁃1311.

［29］Soon MS，Wu SS，Chen YY，et al. Monopolar coagulation versus con⁃ventional endoscopictreatmentfor high⁃risk peptic ulcer bleeding：a prospective，randomized study［J］. Gastrointest Endosc，2003，58（3）：323⁃329.

［30］Bianco MA，Rotondano G，Marmo R，et al.Combined epinephrine and bipolar probe coagulation vs.bipolar probe coagulation alone for bleeding pepticulcer：arandomized，controlled trial［J］.Gastrointest En⁃dosc，2004，60（6）：910⁃915.

［31］Church NI，Dallal HJ，Masson J，et al.Arandomizedtrialcomparing heaterprobeplusthrombinwith heaterprobeplusplacebofor bleeding peptic ulcer［J］.Gastroen⁃terology，2003，125（2）：396⁃403.

［32］Chung IK，Ham JS，Kim HS，et al. Comparison of the hemostatic efficacy of the endoscopic hemoclip method withhypertonicsaline⁃epinephrine injection and a combination of the two for the management of bleedingpepticulcers［J］.Gastrointest Endosc，1999，49（1）：13⁃18.

［33］Shimoda R，Iwakiri R，Sakata H，et al.Evaluationofendoscopic hemostasis with metallic hemoclips forbleedinggastriculcer：comparison with endoscopic injection of absolute ethanol in a prospective， randomized study［J］.Am J Gastro⁃enterol，2003，98（10）：2198⁃2202.

［34］Cipolletta L，Bianco MA，Marmo R，et al.Endoclips versus heater probe in preventing early recurrent bleeding from peptic ulcer：a prospective and randomized trial［J］.Gastrointest Endosc，2001，53（2）：147⁃151.

［35］Lin HJ，Hsieh YH，Tseng GY，et al.A prospective，randomized trial of endoscopic hemoclip versus heater probe thermocoagulation for peptic ulcer bleeding［J］.Am J Gastroen⁃terol，2002，97（9）：2250⁃2254.

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10.3969／j.issn.1003⁃9198.2015.03.002

2015⁃01⁃15）

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