慢性淋巴细胞白血病的治疗及新药研究进展

许新宁，杨　威

慢性淋巴细胞白血病的治疗及新药研究进展

许新宁，杨威*

[摘要]慢性淋巴细胞白血病(CLL)是成人常见白血病的一种，近年来其治疗有了很大进展。目前，免疫化学治疗依旧是CLL患者的标准一线治疗方案。免疫治疗药物Obinutuzumab及奥法木单抗、靶向药物依鲁替尼及Idelalisib等4种新药显著改善了CLL患者(特别是老年及虚弱CLL患者)的预后。此外，T细胞疗法治疗复发CLL也取得了突破性进展。本文结合临床试验数据概述了CLL的治疗及新药的研究进展。

[关键词]慢性淋巴细胞白血病；单克隆抗体；免疫调节剂；CAR-T

[Abstract]Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is a common leukemia of adult.Researchers have made great progress on the treatment of CLL.At present,immunochemotherapy is still the standard first-line treatment of CLL.Obinutuzumab and ofatumumab as immunotherapies,ibrutinib and idelalisib as targeted drugs,could significantly improve the prognosis of CLL patients,especially for the elderly and frail patients.In addition,T-cell therapy for relapsed CLL also made a breakthrough.This article summarizes the progress of treatment and novel agents of CLL according to the clinical trial′s data.

收稿日期：2015-03-24

通信作者*

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201510032

Research progress on treatment and novel agents of chronic lymphocytic leukemiaXU Xin-ning,YANG Wei*(Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Key words：Chronic lymphocytic leukemia;Monoclonal antibody;Immunomodulator;CAR-T

0引言

慢性淋巴细胞白血病(CLL)是大量成熟表型、功能不全的B淋巴细胞在外周血、骨髓、淋巴结、脾脏、肝脏和其他组织长期聚集的一种疾病。大部分CLL呈慢性、惰性过程，因此在治疗前必须详细评估患者是否具有治疗指征，对于不具有治疗指征的CLL患者，过早的干预不能治愈疾病，并且容易导致治疗相关毒副作用，不宜过早进行治疗，而应先观察疾病变化[1]。一旦决定开始治疗，即应对患者全面评估。对于一般状态较好的患者，可以考虑多药联合的治疗策略；对于一般状态较差的患者，以低强度治疗为主；而对于具有高危遗传学和分子生物学特征的CLL患者，则采用更加积极的治疗策略。本文结合临床试验数据对CLL的治疗及新药研究进行综述。

1经典药物

1.1苯丁酸氮芥作为最早用于CLL治疗的化疗药物，苯丁酸氮芥单药使用时反应率较低，目前仅用于老年或其他不能耐受联合化疗方案的一般状态差的患者。由于其疗效确切、价廉、口服应用方便，与CVP (环磷酰胺、长春新碱、泼尼松)、CAP(环磷酰胺、多柔比星、泼尼松)、CHOP(环磷酰胺、表柔比星、长春新碱、泼尼松)等方案相比，疗效(ORR、CR、OS)无显著差异[2]，目前仍是治疗CLL的主要药物之一。

1.2氟达拉滨2000年，Rai等[3]研究表明，作为初始治疗方案，嘌呤类似物氟达拉滨优于苯丁酸氮芥。随后，德国慢淋研究小组(GCLLSG)于2006年发表的一项研究结果表明，在66岁以下的年轻CLL患者中，氟达拉滨+环磷酰胺(FC)方案优于氟达拉滨单药方案：CR (24% vs.7%)、ORR(94% vs.83%)、PFS(48个月vs.20个月)，但FC未显示OS优势[4]。该小组于2009年在65岁以上的老年CLL患者中进行的Ⅲ期临床试验显示氟达拉滨的ORR高于苯丁酸氮芥，但PFS、OS无显著差异，OS甚至有短于苯丁酸氮芥的倾向，该试验证明苯丁酸氮芥仍是老年CLL患者及虚弱患者的有效选择[2]。

1.3利妥昔单抗20世纪，免疫化学治疗取得了重大的突破，氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗(FCR)联合作为CLL标准治疗方案可获得90%~95%的反应率，同时CR、PFS及OS均有显著提高[5-6]。GCLLSG为主的11个国家的190个研究中心参加的Ⅲ期临床试验(CLL8)的结果显示，FCR疗效显著优于FC：ORR (90% vs.80%)、CR (44% vs.22%)、中位随访5.9年，FCR与FC 的OS分别为69.4%、62.3%[7]。CLL8试验确定了FCR方案作为年轻、状态尚可的患者的标准一线治疗方案。17个国家参加的Ⅲ期临床试验(REACH)，比较了FCR与FC方案治疗复发/难治CLL的疗效：ORR (70% vs.58%)、PFS(30.6个月vs.20.6个月)、OS未显示显著差异[7]。基于上述2项Ⅲ期临床试验的结果，美国食品药品监督管理局(FDA)于2010年批准FCR作为一线、二线方案治疗CLL。对于虚弱的CLL患者，Hillmen等[8]采用利妥昔单抗联合苯丁酸氮芥作为CLL一线治疗方案，该方案耐受性较好，疗效优于既往苯丁酸氮芥单药治疗方案。

1.4苯达莫司汀该药是一种具有烷化剂和嘌呤类似物特点的双重基烷化剂。Knauf等[9-10]进行的Ⅲ期临床研究比较了苯达莫司汀与苯丁酸氮芥一线治疗CLL的疗效：ORR (68% vs.31%)、CR(21% vs.10.8%)、PFS(21.2个月vs.8.8个月)。Fischer等[11]采用苯达莫司汀联合利妥昔单抗(BR)方案治疗117例CLL患者，ORR为88%，CR、PR分别为23.1%、64.9%。BR方案对90%的del (11q)、37.5%的del (17p)和89.4%的免疫球蛋白重链基因可变区无突变(U-IGHV)患者治疗有效。严重感染的发生率为7.7%，中性粒细胞减少、血小板减少和贫血的发生率分别为19.7%、22.2%和19.7%。该试验证实了BR方案在CLL患者中的安全性及疗效。

2新兴药物

2.1单克隆抗体

2.1.1奥法木单抗奥法木单抗是一种创新的全人源化单克隆抗体，靶向作用于B细胞表面CD20分子的一个抗原表位。Ⅱ期临床试验研究表明，奥法木单抗治疗氟达拉滨及阿伦单抗均耐药、耐氟达拉滨的大包块型CLL患者的ORR 分别为58%和47%，中位PFS分别为5.7和5.9个月，OS分别为13.7及15.4个月[12]。Ⅲ期临床试验比较了奥法木单抗联合苯丁酸氮芥及苯丁酸氮芥单药治疗未接受过氟达拉滨治疗的CLL患者的疗效：ORR (82% vs.69%)、CR(12% vs.1%)、中位PFS(22个月vs.13个月)[13]。2014年，FDA批准奥法木单抗与苯丁酸氮芥联合用于既往未接受或不适于氟达拉滨疗法的CLL患者。

2.1.2ObinutuzumabObinutuzumab是首个糖基化的Ⅱ型抗CD20单克隆抗体。在Ⅰ/Ⅱa期临床研究中，Obinutuzumab单药治疗CLL显示了可观的疗效及与美罗华相似的安全性[14]。一项Ⅲ期临床试验比较了Obinutuzumab+苯丁酸氮芥组和利妥昔单抗+苯丁酸氮芥组在初治的虚弱CLL患者中的疗效。Obinutuzumab+苯丁酸氮芥组患者ORR、CR、PFS及MRD阴性率均优于利妥昔单抗+苯丁酸氮芥组。耐受性方面，Obinutuzumab +苯丁酸氮芥组中3 级以上输注相关不良反应和中性粒细胞减少的发生率较高(20% vs.4%和33% vs.27%)，但两组感染发生率差异无统计学意义[15]。2013年FDA批准Obinutuzumab联合苯丁酸氮芥用于既往治疗无效的虚弱CLL患者。同时，除CD20之外，CD37、CD19、CD23、CD40和CLL细胞的其他抗原的存在揭示了其他单克隆抗体靶向免疫疗法的潜能，有待进一步研究。

2.2信号传导抑制剂

2.2.1伊鲁替尼伊鲁替尼是一种Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，于2014年2月获批用于治疗复发/难治性CLL。Byrd等[16]报道了一项Ⅰb-Ⅱ期临床试验，予复发/难治的CLL患者伊鲁替尼420 mg/d或840 mg/d，2个剂量组的ORR均为71%(除420 mg组的2例CR外，均为PR)，另外2组分别有20%及15%的患者达到淋巴细胞增多的PR，随访26个月时的预计PFS及OS分别为75%、83%。治疗过程中不良反应较轻，主要为1~2级的一过性腹泻、疲乏及呼吸道感染，然而远期的安全性还有待研究。Ⅲ期临床试验(RESONATE)比较了伊鲁替尼和奥法木单抗针对复发/难治性CLL或者SLL的疗效。伊鲁替尼以420 mg/d的治疗量表现出了较高的总反应率(43% vs.4%)，并在12个月内显著改善了总体生存率(90% vs.81%)，del (17p)的患者也有相似的临床获益[17]。单药口服伊鲁替尼不良反应小、疗效好且受不良预后因素影响小，是一种有效的治疗CLL/SLL的挽救疗法，特别是对于老年患者(年龄≥70岁)、不能耐受强化疗和/或del(17p)的患者。当前正在进行的试验将进一步确定其作为一线治疗方案和/或与其他药物联合在惰性B细胞淋巴恶性肿瘤中的作用。

2.2.2CC-292CC-292是一种口服的选择性BTK抑制剂。在Ⅰ期研究中，CC-292用于83例复发/难治CLL/SLL患者表现出了良好的疗效，ORR介于55%~67%。最常见的3级不良反应为中性粒细胞减少(21%)、血小板减少(15%)、肺炎(10%)和贫血(8%)[18]。

2.2.3ONO-4059ONO-4059是口服的选择性BTK抑制剂，其抗肿瘤活性已经在临床前期模型中被证实[19]。Ⅰ期临床研究已经显示了该药物良好的安全性与治疗复发难治CLL患者的可能性[20]。

2.2.4GS-9973GS-9973是一个新型小分子选择性脾酪氨酸激酶抑制剂。在最近的一项Ⅱ期临床研究中，56例CLL/SLL患者入组，治疗8周后，所有13例可评估的患者肿瘤包块均减小，4例(31%)患者实现了PR，3~4级不良反应少见，最常见的不良反应为可逆的转氨酶升高[21]。

2.2.5IdelalisibIdelalisib是第一个口服的P13Kδ选择性抑制剂。P13Kδ在B细胞的活化、增殖、生长代谢等方面发挥关键作用，基础实验已经证实PI3K通路在许多B细胞肿瘤中被异常激活[22]。Furman等[23]公布了一项全球多中心的Ⅲ期随机双盲临床试验的前期结果，证实了Idelalisib联合利妥昔单抗用于复发CLL患者的疗效及安全性：Idelalisib +利妥昔单抗组与安慰剂+利妥昔单抗组相比，中位PFS 更长(未达到vs.5.5 个月)，且不受del(17p)/TP53 突变或者IgVH未突变的影响。Idelalisib +利妥昔单抗组的ORR 和淋巴结缓解率(LNR)均高于对照组(81% vs.13%，93% vs.4%)。Idelalisib +利妥昔单抗组绝大多数不良事件为3 级以下，与安慰剂+利妥昔单抗组比较差异无统计学意义。该实验表明，在接受过强烈化疗的复发CLL患者中，Idelalisib+利妥昔单抗组疗效显著，且耐受性好。Idelalisib联合利妥昔单抗已经被美国及欧洲批准用于治疗复发CLL。

2.2.6IPI-145IPI-145是一种口服PIK3Γ 及 PIK3δ抑制剂，能够抑制B细胞及T细胞的增殖。一项Ⅰ期临床试验入组55例复发/难治CLL患者，在49例可评估的患者中，1例达到CR,ORR为55%，最常见的3~4级不良反应是一过性的血细胞减少[24]。目前，一项比较IPI-145和奥法木单抗的Ⅲ期临床试验(NCT02004522)正在进行中。另外如GS-9820及TGR-1202等2代PI3Kδ抑制剂已被证实相比于Idelalisib有更小的肝毒性，其疗效尚需更多临床试验的证实[25-26]。

2.2.7达沙替尼达沙替尼是一种口服的多酪氨酸激酶抑制剂，临床前期研究表明，其能够抑制抗凋亡调节因子的表达，并通过抑制Lyn激酶来恢复氟达拉滨的敏感性。达沙替尼单药治疗CLL的疗效存在局限性(ORR 6%~20%)[27-28]。一项Ⅲ期临床试验结果显示，达沙替尼联合氟达拉滨用于氟达拉滨治疗后复发的CLL患者，ORR为16.7%(所有患者均达到PR)，骨髓抑制为最常见的不良反应。该实验表明达沙，替尼在氟达拉滨难治性CLL患者中临床疗效一般，药物毒性尚可接受[29]。

2.3免疫调节剂来那度胺具有免疫调节作用，通过改善B细胞突触的形成和上调共刺激分子，增强利妥昔单抗介导抗体依赖的NK细胞和T细胞的细胞毒作用。Badoux等[30]报道，来那度胺联合利妥昔单抗方案治疗复发/难治CLL，ORR及CR分别为66%和12%，预计3年OS为71%。James等[31]采用来那度胺联合利妥昔单抗一线治疗CLL患者(n=69)，将患者分为A组(<65岁)、B组(≥65岁)。B组患者的体能状态、疾病分期等明显差于A组。ORR：A组95%(20% CR，20%nPR)，B 组78%(11%CR)；A、B组的中位PFS 分别为19个月和20个月。两组不良反应相似，非血液学毒性大多为1/2级,中性粒细胞减少是最常见的血液学毒性。目前，来那度胺的疗效及应用仍在不断探索中。

2.4细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂CDK抑制剂是细胞周期重要的调节剂，因此成为癌症治疗的重要目标。CDK抑制剂Flavopiridol治疗64例接受过嘌呤类似物治疗后复发的CLL患者，ORR为53%，中位PFS为8.6个月(4例患者无法耐受治疗)。然而，目前并没有正在进行的关于Flavopiridol的临床研究。Dinaciclib是一种以最大疗效和最小毒性为目的创造的新型CDK抑制剂，在Ⅱ期临床试验中获得了58%的ORR,和481 d的中位PFS。

2.5Bcl-2抑制剂Bcl-2蛋白家族参与细胞凋亡的调控，包括细胞凋亡促进因子及细胞存活促进因子。ABT-263是一种口服的小分子Bcl-2抑制剂。Ⅰ期临床试验评估了ABT-263治疗复发/难治CLL的安全性及疗效，PR为35%，中位PFS为25个月，肯定了其在氟达拉滨治疗无效、del(17p)及大包块CLL患者中的疗效，但因其可造成严重的血小板减少，所有涉及ABT-263的临床试验被迫终止[32]。ABT-199是一种口服BCL-2拮抗剂。在Ⅰ/Ⅱ临床试验中，ABT-199单药用于56例高危CLL患者，ORR为84%，CR为21%。其中82%的del(17p)患者及78%的经氟达拉滨治疗失败的患者至少达到了PR，主要的不良反应除了肿瘤溶解综合征外还有腹泻、中性粒细胞减少及乏力。与ABT-263相比，ABT-199可显著减轻血小板减少的影响。目前，ABT-199联合单克隆抗体及化疗药物治疗CLL的研究尚在进行中[33]。

2.6嵌合抗原受体表达工程化T淋巴细胞(CAR-T)CAR是胞外靶抗原特异性单链抗体片段与T细胞的活化性跨膜受体CD3ζ形成嵌合的抗原受体。以CD19为靶抗原的CD19-CAR-T治疗复发/难治CLL具有良好疗效。Kalos等[34]完成的临床试验中，3例进展期CLL患者接受CAR-T治疗，2例获得CR。在最近一项临床试验中，8例BCL患者(4例CLL，3例滤泡性淋巴瘤，1例脾边缘区淋巴瘤)接受了环磷酰胺联合氟达拉滨治疗，随后输入抗CD19-CAR-T细胞，5例获得PR，1例获得CR,不良反应主要为细胞因子相关毒性[35]。目前正在进行的试验证实了抗CD19-CAR-T细胞能够通过根除体内的CD19+细胞，在可控制的毒性范围内提高复发/难治CLL的反应率。然而细胞输注后发生的可逆性细胞因子相关毒性仍需大量研究来克服。

3展望

近半个世纪以来，免疫化学疗法的出现使CLL的治疗有了决定性的进展，在CLL治疗中的核心地位无法撼动。然而除了异基因造血干细胞移植，目前没有其他根治CLL的方法，所有未经异基因造血干细胞移植的CLL患者都会复发，并且一部分患者对于常规治疗无效。此外，许多老年和/或虚弱的CLL患者无法接受免疫化学治疗，这些患者迫切需要新型药物的出现。近年来基于人们对 CLL发病机制的关键分子、通路认识的不断提高，高效、低毒、使用方便的新型药物大量涌现，高危CLL患者的疗效不断提高，不久的将来新药将逐渐改变CLL的治疗模式，使得CLL的治疗能够在具有良好疗效的前提下逐渐摆脱化疗。

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作者单位：1.吉林大学第一医院药学部，长春 130021；2.白城中心医院临床药学室，吉林 白城 137000