瑞司瓜特临床应用进展

邹寿涛

瑞司瓜特临床应用进展

邹寿涛

[摘要]瑞司瓜特为首创可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激动剂，获批用于治疗肺动脉高压(PAH)和慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)。本文综述了口服瑞司瓜特的作用机理及其对成人PAH 或CTEPH的临床效果与耐受性。结果表明，瑞司瓜特对PAH和不能手术或做过肺动脉内膜切除术后顽固、复发的CTEPH患者有效，且耐受性良好，可以改善患者运动能力、肺血液动力学参数、WHO功能分级。

[关键词]瑞司瓜特；可溶性鸟苷酸环化酶；肺动脉高压；慢性血栓栓塞性肺动脉高压

[Abstract]Riociguat is a soluble guanylate cyclase stimulator,it is a first-in-class drug approved for the treatment of patients with pulmonary arterial hypertension (PAH) or chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH).This article reviews the pharmacological properties of oral riociguat and the clinical efficacy and tolerability in adults with PAH or CTEPH.It is indicated that riociguat is effective and well tolerated in patients with PAH and in patients with inoperable CTEPH or persistent/recurrent CTEPH following pulmonary endarterectomy,it has a positive result on exercise capacity and pulmonary haemodynamics,and improves WHO functional class.

收稿日期：2015-02-10

通信作者*

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201510034

Clinical application of riociguatZOU Shou-tao(Department of Pharmacy,The First Affiliated Hospital of Changsha Medical University,Changsha 410219,China)

Key words：Riociguat;Soluble guanylate cyclase;Pulmonary arterial hypertension;Chronic thromboembolic pulmonary hypertension

0引言

肺动脉高压(PAH)和慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)比较少见，但可严重危及生命，其特征是肺血管床结构改变，肺血管阻力和肺动脉压增加，最后导致右心衰竭和死亡。该病的发病机理尚不清楚，可能与血管收缩、炎症、结构重构、血栓形成和增加体内血栓素A、内皮素-1(ET-1)水平有关。因为该病的多病因特点，患者可出现呼吸困难、疲劳、胸痛、晕厥和水肿症状，治疗前有必要做全面的诊断检查。药物治疗主要是逆转持续的血管收缩，目前治疗PAH的非特异性药物包括利尿剂、口服抗凝血药、洋地黄类、钙通道阻断剂；特异性药物包括内皮素受体拮抗剂安贝生坦、波生坦，磷酸二酯酶-5抑制剂西地那非、他达那非和前列环素系列(吸入性伊洛前列素、曲前列环素、依前列醇)，即将上市的马西替坦、伐地那非、酪氨酸激酶抑制剂[1]。但大部分患者对目前的血管舒张剂没有反应[2]。瑞司瓜特为可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激动剂，2013年10月获得FDA批准用于成人PAH和施行动脉内膜切除术后复发、不能做手术的CTEPH，为目前全球批准的唯一一个治疗PAH的药物。

1药理学

sGC是一氧化氮(NO)信号通道一种很关键的酶。NO与sGC结合后刺激第二信使环磷鸟苷(cGMP)的产生，cGMP通过下行机制扩张血管，抑制平滑肌细胞增生和血小板聚集[3-5]。损伤NO和cGMP信号通道与心血管疾病(包括动脉和肺高压、冠状动脉疾病)、外周血管病(包括勃起功能障碍)和动脉粥样硬化有密切关系[6-8]。健康人内皮细胞产生的NO作用于sGC，促进cGMP产生。体外试验表明，瑞司瓜特增加sGC的活性达73倍，与NO有协同作用，两者可使活性增加122倍[9]。瑞司瓜特具有双重作用机制，一是增加sGC对内生NO的敏感性；二是直接刺激sGC受体导致血管舒张、防止内皮细胞增生、抗纤维化、抗炎作用[10-11]。

2药效学与药动学

早期的血液动力学研究表明，1 mg或2.5 mg瑞司瓜特明显降低肺动脉高压患者的外周血管阻力、平均肺动脉压、体循环血管阻力，增加心排血指数(效应与剂量成正比)[12-13]。Ⅲ期临床研究表明，瑞司瓜特(与安慰剂比较)减少PAH、CTEPH 患者PVR(外周血管阻力，P<0.001)，N-端脑钠肽原(NT-pro BNP)也明显减少(P<0.001)。瑞司瓜特在胃肠道易于吸收，绝对口服生物利用度达到94%，且不受食物影响，在0.5~2.5 mg剂量范围血药浓度与剂量正相关，个体差异大[14]，口服后1.5 h获得血药浓度峰值，健康人和PAH患者分布容积为30 L，血浆蛋白结合率为95%(主要是血清白蛋白和酸性糖蛋白)。细胞色素P450负责瑞司瓜特的代谢，包括CYP1A1、CYP3A4/5、CYP2C8和CYP2J2，主要代谢物的形成大部分是由CYP1A1催化产生，含芳香烃的物质如香烟等对CYP1A1有诱导作用。瑞司瓜特代谢物40%由尿道排泄，53%通过粪便消除，PAH患者的消除半衰期为12 h、总清除率为1.8 L/h (健康人分别为7、3.4 L/h)。性别、年龄、体重、种族对瑞司瓜特和其活性代谢物的药动学没有影响，轻中度肝、肾损害无需调整剂量，对终末期肾病(肌酸酐清除率<15 mL/min)、严重肝损害患者的效果没有进行过评估。瑞司瓜特和硝酸酯作用于sGC提高cGMP浓度，PDE-5抑制剂如西地那非抑制cGMP的分解，其均作用于NO/sGC/cGMP通道，理论上应该起叠加降压作用。但体内外研究表明，瑞司瓜特联合硝酸盐或NO供体如亚硝酸异戊酯、PDE-5抑制剂有配伍禁忌。瑞司瓜特不会明显诱导或抑制CYP酶和药物转运蛋白，降低其作为促变药(Precipitant drug)引起的相互作用[15-16]，但血药浓度受到其他促变药的影响，如吸烟者的血药浓度可以减少50%~60% (诱导CYP1A1酶的缘故)。强CYP3A4诱导剂如利福平、苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥可显著减少瑞司瓜特浓度，与强CYP和p-糖蛋白、乳腺癌耐药蛋白抑制剂(如酮康唑)、HIV蛋白酶抑制剂联合应用可增加瑞司瓜特AUC 150%左右，与抗酸药氢氧化铝、氢氧化镁合用可以减少其生物利用度(Cmax平均降低56%，AUC平均降低34%)，与质子泵抑制剂合用Cmax、AUC分别降低35%和26%。但重要的是瑞司瓜特与抗凝血药华法林、阿司匹林合用没有临床意义上的相互作用。

3临床研究

瑞司瓜特的疗效由PAH联合左心功能不全、间质性肺病患者参与的Ⅱ期研究和4项PAH 和CTEPH患者参与的Ⅲ期临床试验得到了验证。

3.1肺动脉高压PATENT-1[17]试验为国际化、多中心、随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，时间12周，评价瑞司瓜特用于有症状的PAH患者(以往未接受过治疗或使用过内皮素受体拮抗剂或前列环素)的疗效。共计443例患者参与试验，白种人占61%，女性占79%(其中先天性PAH占61%或PAH并发结缔组织病占25%)，WHO功能分级Ⅱ和Ⅲ的患者分别占42%和53%，其中126例服用安慰剂，254例患者服用瑞司瓜特2.5 mg，tid，63例患者服用瑞司瓜特1.5 mg，tid，50%的患者还使用内皮素受体拮抗剂治疗。主要评价项目为治疗结束后6分钟步行距离(6MWD)与治疗开始时的区别。结果显示，对于初始患者和使用内皮素受体拮抗剂或前列环素的患者、同时伴有更严重疾病的患者，瑞司瓜特2.5 mg组与安慰剂组差异有统计学意义(P<0.001)，其他指标如PVR(P<0.001)、NT-pro BNP(P<0.001)、WHO功能分级(P=0.003)、Borg呼吸困难评分(P=0.002)、临床恶化时间(P=0.005)同样有明显改善。瑞司瓜特2.5 mg组最常见的不良反应发生率为1%(安慰剂组为4%)，病情恶化者少于1%(安慰剂组为2%)，胸痛(两组均为1%)，右心室衰竭各占1%，因不良反应终止试验的占3%，安慰剂组为7%。98%的患者(n=396)完成了PATENT-1进入PATENT-2试验。

PATENT-2[18]是PATENT-1的延长试验，为开放式、长期Ⅲ期临床试验，目的是评价瑞司瓜特长期使用的安全性、有效性和耐受性，评价项目包括6MWD、WHO功能分级。396例合格的参与者均为参与PATENT-1试验的患者(324例患者为2013年3月参与期中分析的患者)，服用的瑞司瓜特调整为最大剂量2.5 mg,tid，时间为1年。结果显示，患者6MWD增加到(51±74) m、33%的患者的WHO功能改善、61%保持稳定、6%的患者病情恶化(以PATENT-1为基线)，也存在咳血和肺出血的案例。结论：PAH患者长期服用瑞司瓜特耐受性好，运动功能持续改善。

3.2慢性血栓栓塞性肺动脉高压在一项国际化、多中心、随机双盲、安慰剂对照研究CHEST-1中，Ghofrani等[19]评价了瑞司瓜特用于CTEPH的疗效和安全性。261例不能手术、顽固、复发、接受肺动脉内膜切除术后的患者随机服用安慰剂(n=88)或使用瑞司瓜特(n=173) 2.5 mg，tid，时间16周。患者平均年龄59岁，66%为女性，不能手术的CTEPH患者占72%，结果与PATENT-1试验类似。具有统计意义的是6MWD(P<0.001)、PVR (P<0.001)，NT-pro BNP (P<0.001)、WHO 功能分级(P=0.003)，临床恶化时间没有明显延迟。瑞司瓜特组和安慰剂组不良反应分别为3%和2%，右心室衰竭两组均为3%，晕厥分别为2%和3%，瑞司瓜特组咯血(3%)是比较严重的不良反应，很少有患者因不良反应终止治疗。

CHEST-2[20]为开放式、延长试验，是CHEST-1试验的继续，目的是评价瑞司瓜特的安全性和有效性。来自CHEST-1试验中的合格患者参与试验，瑞司瓜特调整为最大剂量2.5 mg tid。共计有237例试验者(其中211例参与了2013年3月的期中分析)。1年的试验结果表明，药物的安全性与CHEST-1类似，6MWD平均增加(51±62) m，WHO 功能改善、稳定率、恶化率分别为47%、50%和3%。表明CTEPH患者长期服用瑞司瓜特，运动功能可得到持续改善。

4标签外应用

Bonderman等[21]开展了一项PAH与左心功能不全患者参与的双盲、多中心、Ⅱ期临床试验，评价瑞司瓜特在血液动力学方面的效应和临床结果。合格患者(n=201)按2∶1∶1∶2的比例分成4组：安慰剂组及瑞司瓜特0.5 mg组、1 mg组、2 mg组，治疗16周。另外，参与者接受标准药物治疗(血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、β受体阻断剂、醛固酮拮抗剂)。结果显示，瑞司瓜特2 mg组和安慰剂组的平均肺动脉压0~16周(通过安慰剂校正)没有明显变化(P=0.10)，但几个血液动力学的参数得到明显改善(如心脏指数、心博指数、PVR和体循环血管阻力)，对心率和血压没有明显影响。超声心电图参数、6MWD、临床恶化时间、功能分级没有改善，需要更多的研究验证瑞司瓜特对此类患者的作用。Hoeper等[22]报道，一项Ⅱ期临床试验为开放式、无对照的先导试验，评价瑞司瓜特2.5 mg tid对间质性肺病(n=22)的疗效(这个试验原本是设计来评价瑞司瓜特安全性和耐受性的)。虽然心输出量和PVR有所改善，但没有实际的临床意义，6MWD提高，功能分级和生活质量没有变化。从治疗开始12周到第12个月，共有104例不良反应，70%与药物有关。呼吸困难、外周性水肿、消化不良、头痛、感觉发热是最常见的不良反应。由于试验样本少、无对照、开放式设计，其临床实用性有限。

5讨论

瑞司瓜特可提高6MWD至36 m，而他达那非和波生坦分别为33 m和35m，因此瑞司瓜特与其他用于PAH的药物比较，其效应量略显温和，只有21%的患者功能分级和6MWD有改善，刚好超过最小临床差异值(33 m)[23]，但仍然推荐作为治疗WHO Ⅱ或Ⅲ PAH患者的联合药物(不与PDE-5抑制剂联合使用)，因为目前没有比较各种治疗PAH药物的疗效，缺乏推荐作为一线药物的试验数据[24]。另外，瑞司瓜特是唯一一个对遴选的CTEPH患者有效的药物，随机、对照试验证明可以改善6MWD。因此，第5届世界肺高压会议推荐不适合做动脉内膜切除术的PAH患者、术后未见好转的CTEPH患者使用瑞司瓜特[25]。虽然有出血和低血压的风险，临床试验表明，瑞司瓜特的不良反应相对可以耐受。常见的不良反应均与其作用机制-血管平滑肌舒张有关。

6结语

瑞司瓜特作为第一个批准用于治疗PAH的sGC激动剂，疗效与PDE-5抑制剂相近，其靶位均为NO-sGC-cGMP通道。从作用原理来看，sGC激动剂比PDE-5抑制剂具有几个方面的优势：①PDE-5抑制剂的作用依赖基线NO可用度(PAH患者NO分泌量是不断减少的)，相反，sGC激动剂的作用不依赖NO，即使NO 分泌明显减少仍然有效[26]；②PDE-5抑制剂的作用是防止cGMP降解，而PAH患者cGMP水平相应偏低，显然PDE-5抑制剂的效应有限；③PAH患者肺动脉sGC浓度代偿性上调，因而增加sGC激动剂结合的机会而提高药物的治疗作用。

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作者单位：1.首都医科大学附属北京佑安医院药学中心，北京 100069；2.解放军302医院药学部，北京 100039；3.军事医学科学院附属医院药学部，北京 100071