雷珠单抗联合光凝治疗糖尿病视网膜病变黄斑水肿

刘 凌，刘 勇，阴正勤 (第三军医大学西南医院眼科，重庆400038)

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是一组基于多年糖尿病病史、血糖控制欠佳引起的视网膜微血管病变疾病，患者多为中老年人［1］。其病理机制是全身血糖长期处于异常范围，导致视网膜微血管受损，从而引起促血管内皮生长因子(vascular endothelial growthfactor，VEGF)的释放，刺激新生血管的形成，而新生的病变血管较正常血管易渗漏、出血［2-3］。DR 的眼底表现多种多样，包括微血管瘤、棉絮斑、硬性渗出、视网膜血管病变、出血斑、黄斑病变(包括黄斑水肿、渗出、缺血)、玻璃体及视神经病变等［4］。其中，黄斑水肿(diabetic retinopathy macular edema，DME)是由于局部视网膜内微循环异常、微血管瘤及扩张的毛细血管渗漏所致［5-6］。以往针对DME 的主要治疗方法为激光光凝术，其本身为一种破坏性改变，且治疗效果有限［7-8］。随着科技的发展、新型药物的研发，自2009 年雷珠单抗(bevacizumab)应用于医疗市场以来［9］，DME 的治疗又多了一种较好的选择方法，推动了DME 的治疗进展。本研究拟通过比较玻璃体腔注射雷珠单抗联合氪激光光凝和传统的单纯氪激光光凝对DME 疗效的差异，探索临床上雷珠单抗联合氪激光光凝对DME 的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

初步筛查2013 年1 月至2014 年11 月期间来我院就诊的患者，其中经过测血糖、眼底检查、眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)、黄斑OCT(optical coherence tomography，OCT)等确诊为糖尿病视网膜病变黄斑水肿的患者有167 例。以上初筛的167 例患者，排除有明显白内障、青光眼、视网膜脱离及病理性高度近视、黄斑裂孔等不适宜雷珠单抗注射治疗的患者96 例，剩余71 例。再排除合并其他治疗(如曲安奈德、黄斑区手术史等)的患者46 例，最终筛选出25 例，其中观察组10 例(13 只眼)，对照组15 例(24 只眼)。观察组在氪激光光凝术治疗后给予雷珠单抗玻璃体腔注射;对照组为单纯氪激光治疗。纳入研究的25 例患者的一般情况见表1。

表1 纳入研究对象的人口统计学基线情况

1.2 具体治疗方案

激光治疗:氪激光(510 nm 红激光、483 nm 黄激光)格栅样或大“C”字型光凝，光斑大小100 ～200 μm，能量110 ～250 mw，时间0.1 ～0.15 s，光斑反应Ⅰ～Ⅱ级。雷珠单抗治疗:手术室内，用30G 注射针头于角巩膜缘后3.5 mm 处进针，玻璃体腔内注入雷珠单抗0.05 mL。

1.3 观测指标

眼底检查、FFA 裂隙灯、前置镜下及FFA 观察所有患者治疗前、治疗3 个月后的眼底情况。最佳矫正视力(visual acuity with correction，VAcc)测量所有患者治疗前及治疗3 个月后最佳矫正视力的情况。定义视力提高即治疗后与治疗前比较在视力表中提升1 排及以上，视力不变即治疗后与治疗前比较仍在视力表中同一排，视力下降即治疗后与治疗前比较在视力表中下降1 排或更多。黄斑区OCT 分别测得所有患者黄斑视网膜各区的平均厚度，包括治疗前、治疗3 个月后的情况。

1.4 数据分析

根据研究对象情况，VAcc 改变比例比较采用χ2检验，VAcc数值变化及黄斑区视网膜平均厚度变化比较选择配对t 检验进行统计学分析，采用SPSS 13.0 统计软件包进行统计学处理。

2 结果

2.1 治疗后的观察

眼底检查、FFA 均可见黄斑水肿不同程度的改善情况，且未见明显的出血、渗出、眼内炎、玻璃体积血及视网膜脱离等治疗并发症。同一只眼在治疗前、治疗3 个月后黄斑OCT 的变化情况，黄斑区水肿可见到明显消退(图1、图2)。

图1 治疗前黄斑OCT 的初始情况

图2 治疗3 个月后黄斑OCT 的变化

2.2 VAcc 变化情况

对2 组患者治疗前和治疗3 个月后VAcc 的检测情况分别进行了统计，并计算2 组患者治疗后较治疗前视力改善的比例，结果显示，治疗前视力比较，2 组差异无统计学意义(P ＞0.05);与治疗前视力相比，2 组治疗后视力均显著提高，差异具有统计学意义(P ＜0.05);治疗后视力组间比较，观察组好于对照组，差异具有统计学意义(P ＜0.05)，见表2。治疗后视力改善比例(包括提高及不变两个等级资料)组间比较，观察组情况优于对照组，差异具有统计学意义(P ＜0.05)，见表3。

表2 所有患者治疗前与治疗后VAcc 的情况

表3 治疗前较治疗后VAcc 的变化比例

2.3 黄斑区视网膜厚度

所有纳入患者，通过黄斑区OCT，检测治疗前及治疗3 个月后的视网膜黄斑各区厚度，然后进行计算取平均值，获得每只眼治疗前后黄斑视网膜各区的平均厚度值;并分别将观察组和对照组治疗前后总的黄斑视网膜各区平均厚度情况进行统计、分析。统计学分析显示，治疗前黄斑区视网膜厚度比较，组间差异无统计学意义(P ＞0.05);2 组治疗后黄斑区视网膜厚度较治疗前均降低(P ＜0.05)，治疗后黄斑区视网膜厚度组间比较，观察组视力好于对照组(P ＜0.05)，见表4。

表4 治疗前后黄斑区视网膜平均厚度情况

3 讨论

本研究通过设计实验组和对照组来比较观察单纯氪激光光凝与玻璃体腔注射雷珠单抗联合氪激光光凝对DME 的疗效。经过收集、整理随访数据，并对其进行分析的结果显示，单纯氪激光光凝与玻璃体腔注射雷珠单抗联合氪激光光凝对DME 均有疗效。对比检测指标结果显示，玻璃体腔注射雷珠单抗联合氪激光光凝相对于单纯氪激光光凝，其治疗DME 的术后视力恢复效果更显著、黄斑水肿吸收效果更明显，且未见明显的并发症。

回顾糖尿病视网膜病变的临床病理过程，其表现为微血管瘤的形成，视网膜毛细血管、小动脉闭锁，新生血管和纤维组织增殖，玻璃体内纤维血管组织收缩和并发性视网膜后脱离。显微改变是毛细血管周细胞坏死，随后内皮细胞变薄，内屏障受损，血管内液体成分渗出到组织中［1］。当病变发生在黄斑区微血管时的表现即为黄斑水肿、渗出等。糖尿病视网膜病变黄斑水肿的原因包括:黄斑区的渗出、视网膜水肿、视网膜缺血等［6，10］。黄斑水肿的定义包含:①视网膜水肿在黄斑中心凹500 μm 之内(约视盘直径的1/3);②硬性渗出在黄斑中心凹500 μm 之内，附近视网膜增厚;③视网膜水肿大于1500 μm，累积黄斑中心凹［11］。按美国DR 早期治疗研究组(ETDRS)的标准将黄斑水肿分为3 型:①局限水肿型。FFA 显示荧光素渗漏主要来自黄斑区单个或成簇的微血管瘤，或来自小段扩张毛细血管的渗漏，晚期渗漏仅占黄斑的局部区域。眼底可见黄斑区局灶性视网膜水肿、增厚、微血管瘤，硬性渗出环绕于水肿区呈放射状或条状、簇状排列。②弥漫水肿型。FFA 显示荧光素渗漏来自视网膜或脉络膜毛细血管，形成黄斑广泛荧光素渗漏，占据整个黄斑区。眼底可见视网膜后极部毛细血管大片弥漫渗漏区，可弥散至上下血管弓，无硬性渗出，可伴囊腔形成。③囊样水肿型。FFA 显示黄斑形成花瓣状或蜂房样荧光素渗漏，常合并黄斑弥漫水肿，也可单独发生［12］。有研究［13］报道，DR 患者黄斑形态的改变、黄斑的渗漏程度及黄斑视网膜厚度是相互影响的，故早期发现并诊断糖尿病视网膜病变黄斑水肿对后续的治疗及视网膜功能的恢复意义重大。

以往临床上对糖尿病黄斑水肿的治疗主要为激光光凝。对于局部的黄斑水肿，一般选择逐一光凝。而针对弥漫性黄斑水肿，即弥漫性扩张的毛细血管渗漏，可在水肿或无灌注区距离黄斑中心20D 内，选择格栅或大“C”字形光凝。激光光凝的作用机制是破坏缺血区视网膜，在黄斑中心凹与受累视网膜之间形成一道屏障，阻止毛细血管渗出及出血进入，降低需氧量，防止新生血管的形成，并使已经形成的新生血管退化［8］。进一步研究发现，DR 的发生、进展与多元醇代谢通路异常、蛋白质非酶糖基化产物堆积、蛋白激酶C 活化及血管紧张素酶系统等的作用有关。针对这些机制，目前治疗DR 的药物有羟苯磺酸钙、胰激肽原酶、醛糖还原酶、蛋白激酶C 抑制剂、抗VEGF、高级糖化终产物(advanced glycation end products，AGEs)抑制剂、肿瘤坏死因子相关药物等［2，5］。临床上较广泛用于减轻糖尿病视网膜病变黄斑水肿的局部用药方法为玻璃体腔注射曲安奈德，每次注射计量为20 mg［11］。虽然其术后短期内消退黄斑水肿的治疗效果较好，但维持的时间较短，且病变容易反复。

雷珠单抗作为一种继阿伐单抗(avastin)后的新型抗VEGF 的单克隆抗体，玻璃体腔局部注射的治疗机制是拮抗新生血管形成［9，14］，从而减轻视网膜渗出、水肿、出血等，因而对黄斑水肿有效［15］。雷珠单抗于2009 年正式进入临床应用，在我国上市时主要用于眼底病老年性黄斑变性及视网膜动静脉阻塞的治疗［16］，近几年才开始在临床上用于糖尿病视网膜病变黄斑水肿的治疗，故有关亚洲人群，尤其是我国人群，其对DME 的治疗效果观察报道文献极少。故而本研究分组设计、对比分析了单纯氪激光光凝与玻璃体腔注射雷珠单抗联合氪激光光凝对DME 的有效性及安全性。结果证实，抗VEGF 药物在治疗DME 中对消退黄斑水肿、提高视力具有显著的优越性和稳定性，且局部玻璃体腔注射可避免血－视网膜屏障对药物疗效的影响。雷珠单抗结合氪激光光凝，通过2 种不同机制联合治疗DME，值得在临床上推广。但需注意玻璃体腔注射术前、术后的预防感染及术中的无菌操作，防止眼内炎的发生。本研究首次在国内探索了玻璃体腔注射雷珠单抗联合氪激光光凝治疗DME 的效果，并初步证明了玻璃体腔注射雷珠单抗联合氪激光光凝治疗DME 的临床效果明显、维持时间可观，而且未见明显的并发症。但其远期疗效及治疗疗程尚不清楚，还有待于进一步的随访及大样本研究观察、探索来明确。

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